199846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az epipodofillotoxin és analógjai előállítására
1 HU 199846 B 2 •H-NMRíCDQs, delta): 3,72 (s, 6H), 3,73 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,41 (d, 1H, 9,6 Hz), 5,84 (dd, 1H, 4,2 Hz, 9,6 Hz), 5,89 (t, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,38 (s,2H), 6,52 (dd, 1H, 2,0 Hz, 9,6 Hz), 6,65 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,37-7,07 (m, 10H). 15. példa A (XVa) képletű dl-(5ß, 8ß, 9a)-8,9-dihidro-9- (3,4,5-trimetoxi- fenil)-5,8-metano-l,3-dioxolo [4,5-h] (2)benzoxepin-7(5H)-on előállításához (24. ábra) 42,9 g (0,107 mól) (VIÉb) képletű alkoholt 1 liter, 500 mg p-toluolszulfonsav-rnonohidrátot tartalmazó toluolban szuszpendálunk, és visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2,5 órán át Dean-Stark vízcsapdát alkalmazva. A reakciókeverékhez 100 ml toluolban 19,6 g (0,107 mól) benzhidrilalkoholt adunk, és további 3 órán át forraljuk. 5 %-os nátrium-karbonát vizes oldattal, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk a reakciókeveréket, MgSCU-tal szárítjuk és bepárolva 42,0 g terméket kapunk. A terméket 350 g szilikagéloszlopon tisztítjuk eluensként metilén-kloridot alklmazva, melyben az etil-acetát koncentrációját fokozatosan 5 %-ig emeljük. A kinyert terméket 95 %-os etanolban aktív szénnel kezeljük, majd átkristályosítjuk, kristályos alakban megkapva a kívánt vegyületet. Op.: 191,5-193 *C. Elemanalízis a C21H20O7 képlet alapján: számított: C: 65,79, H: 5,26 %; mért: C: 65,32, H: 5,30 %. 'H-NMR (CDCI3, delta): 2,43 (m, 2H), 2,98 (d, 1H, 5,0 Hz), 3,73 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 4,40 (bs, 1H), 5,25 (d, 1H, 4,8 Hz), 5,97 (m, 2H), 6,29 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,75 (s, 1H). Egy másik példában a fenti eljárást ismételjük meg, de nem használunk benzhidrilalkoholt, és így is a kívánt (XVa) képletű laktont kapjuk meg. 16. példa A (Villa) képletű transz-benzhidril-l,2-dihidro-6,7- metiléndioxi- l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karboxilát előállításánál (25. ábra) 3,9 g (10,2 mmól) (XVa) képletű laktonból, 1,87 g (10,2 mmól) benzhidrilalkoholból, 200 mg p-toluolszulfonsav- monohidrátból álló reakciókeveréket 100 ml toluolban forralunk visszafolyató hűtő alatt Dean-Stark vízcsapda alkalmazásával 2,5 órán keresztül. Miután összegyűjtöttük az elméletileg várható 0,2 ml vizet, a reakciókeveréket telített NaHCC>3 oldattal és telített NaCl oldattal mossuk, MgS04-tal szárítjuk és bepároljuk. A nyert olajos maradékot továbbtisztítjuk a metilénkloridos oldatát 15 g szilikagélen áteresztve, és további 75 ml metilén-kloriddal eluálva. A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, 4,06 g olajos terméket kapva. Az anyag egy részét alumínium-oxidoszlopon továbbtisztítjuk, eluensként metilén- kloridot használva, melyben az etil-acetátot fokozatosan 2 %-ra emeljük. A kívánt vegyületet szilárd amorf anyagként nyerjük ki, mely azonos a 14. példa termékével. Op.: 149-156 'C. 17. példa A (IXb) képletű cisz-etil-l,2-dihidro-6,7-metiléndioxi-1 -(3,4,5- trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karboxilát előállításánál (26. ábra) 7,3 ml (12,4 mmól) 1,7 M n BuLi hexános oldatot adunk 20 ml tetrahidrofuránhoz, és -78 ‘C-on nitrogéngáz alatt 1,75 (12,5 mmól) diizopropil-amint csepegtetünk hozzá. 5 perces kevertetés után 2,06 g (5,0 mmól) (VlIIb) képletű transz-olefin 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük egy fecskendő segítségével a reakciókeverékhez 20 perc alatt Ezután a keverék hőmérsékletét 30 perc alatt -40 *C-ra emeljük, és ezen a hőmérsékleten kevertetjük 30 percen át A kevertetett oldathoz hideg 2,5 ml tetrahidrofuránban 2,2 ml tömény sósavat adunk. Eltávolítjuk a száraz jegesacetonos hűtőfürdőt, és hagyjuk a reakciókeveréket szobahőmérsékletűre melegedni. Csökkentett nyomáson elpároljuk a tetrahidrofuránt, és a nyert maradékot 100 ml víz és 100 ml metilén-klorid között megoszlatjuk. A vizes fázist 50 ml metién-kloriddal extraháljuk és az egyesített szerves extraktumokat 100 ml vízzel mossuk, MgS04-tal szárítjuk és bepároljuk 2,1 g olajos maradékhoz jutva. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon tisztítjuk, eluensként 5 % etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használva. A kívánt vegyületet 1,74 g amorf szilárd anyag alakjában kapjuk meg. Etanolból átkristályosítva analitikai mintát nyerünk. Op.: 112-113 'C. Elemanalízis a C23H24O7 képlet alapján: számított: C: 66,98, H: 5,87 %; mért: C: 66,87, H: 5,82 %. 'H-NMR (CDCI3, delta): 1,12 (t, 3H, 7,2 Hz), 3,75 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 4,07-3,95 (m, 3H), 4,30 (d, 1H. 7,7 Hz), 6,11 (m, 2H), 6,45 (s, 2H), 6,50 (dd, 1H, 3,0 Hz, 9,7 Hz), 6,61 (s, 1H), 6,65 (s, 1H). IR (KBr), vmax (cm-1): 1730, 1592, 1508, 1490, 1250, 1130. 18. példa A (IXc) képletű cisz-benzhidril-l,2-dihidro-6,7-metiléndioxi- 1 -(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karboxilát előállításához (27. ábra) a 17. példában ismertetett eljárást használjuk, azzal a különbséggel, hogy a (Vmb) képletű transz-olefin helyett (Villa) képletű transz-olefint használunk. A kívánt vegyületet viaszos anyag alakjában kapjuk meg. Elemanalízis a C34H30O7 képlet alapján: számított: C: 74,17, H: 5,49 %; mért: C: 74,17, H: 5,76 %. 'H-NMR (CDCI3, delta): 3,51 (s, 6H), 3,73 (s, 3H), 4,38 (dt, 1H, 7,4 Hz, 2,9 Hz), 4,38 (d, 1H, 7,5 Hz), 5,91 (2H), 6,19 (dd, 1H, 2,7 Hz, 9,7 Hz), 6,40 (s, 2H), 6,51 (dd, 1H, 2,9 Hz, 9,8 Hz), 6,65 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,11-7,37 (m, 10H). 19. példa A (XVIIIa) képletű dl-(5a, 8a, 9a)-8,9-dihidro-9-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-5,8-metano-l,3-dioxolo[4,5-h](2)benzoxepin-7- (5H)-on előállításához (28. ábra) 124 mg (0,29 mmó) (XVIb) képletű cisz-ariltetralont oldunk 10 ml száraz tetrahidrofuránban és hozzáadunk 0,29 ml (0,58 mmól) 0,2M lítium-bór-hidrid tetrahidrofurános oldatot. 17 órás, szobahőmérsékleten történő kevertetés után 7 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk a reakciókeverékhez, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist továbbextraháljuk 3x5 ml éterrel, az egyesített szerves extraktumokat magné-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
