199844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-ftalid-izokinolin-származékok előállítására
1 HU 199844 B 2 5. példa Amino-ftalid izokinolin-származék előállítása Az 1. példa szerint előállított 3,4,5-trietoxi-benzoesav köztitermékből előállítjuk az (I) általános képlet körébe tartozó (1) képletű tritokalint. 4.5.6- trietoxi-ftalid előállítása: Keverővei és forralóval ellátott 2 liter űrméretű reaktorba 203,5 g (0,8 mól) 3,4,5-trietoxi-benzoesavat, 37 s%-ban formaldehidet tartalmazó 519 g vizes oldatot (HCHO tartalom 6,39 mól), 98 s% koncentrációjú 204,1 g kénsavat, 211 g jégecetet és 469 g vizet töltünk. Az elegyet 95 *C hőmérsékleten keverés közben tizennégy órán át reagáltatjuk. A reakció lezajlása után a reakcióelegyet az olajos komponensek szilárdítása céljából 40 °C-ra hőtjük. A kiváló lepényeket kiszűrjük és vízzel mossuk, majd úgy mossuk, hogy a lepényeket 3 s%-os koncentrációban ammóniát tartalmazó 800 ml vizes oldatban, 30 ‘C hőmérsékleten egy órán át szuszpendáljuk. A szuszpenziós mosást 30 ’C hőmérsékleten további egy órán át folytatjuk 80 térfogatszázalékban (tf%) metanolt tartalmazó 600 ml vizes oldatban. Szűrés és szárítás után 125,8 g 4,5,6-trietoxi-ftalidot nyerünk. Nagyteljesítőképességű folyadékkromatográfiás vizsgálat igazolja, hogy 99 %-os tisztasággal, 59 %-os kitermeléssel kapjuk a kristályos közti terméket. 4.5.6- trietoxi-7-nitro-ftalid előállítása: 204 g ecetsavanhidridhez 53,2 g (0,20 mól) 4,5,6- rietoxi-ftalidot adunk. Az elegyet reaktorba töltjük, majd egy óra alatt keverés közben 67,6 g (0,28 mól) réz (H)-nitrát-trihidrátot adunk hozzá, eközben a reakcióelegy hőmérsékletét 30 ”C-on tartva. Ezután a reakcióelegyet 30 °C hőmérsékleten további egy órán át keveijük, majd 800 g jeges vízbe öntjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A kiváló kristályokat kiszűrjük, vízzel alaposan mossuk, majd feloldjuk 300 ml metanolban, azt közben 40 °C-on tartva, a nem oldódó részek eltávolítása céljából. Csökkentett nyomáson a szűrletből ledesztillálunk 240 ml metanolt, majd a maradék oldathoz 30 ml vizet adunk. A kiváló kristályokat kiszűijük és szárítjuk, 40,4g 4,5,6-trietoxi-7-nitro-ftalidot kapunk (kitermelés: 65 %). 2-metil-6,7-metiléndioxi-8-metoxi-1 -[4,5,6-trietoxi -7-nitro- ftalidil-(3)]-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin előállítása: Üvegreaktorba töltünk 31,1 g (0,1 mól) 4,5,6-trietoxi-7-nitro- ftalidot, 23,7 g (0,1 mól) kotamint és 80 ml metanolt. A kondenzációs reakciót keverés közben hajtjuk végre 60 °C hőmérsékleten, két órán át. A reakció lezajlása után 50 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, amelyet 20 °C-ra hűtűnk. így kiválik a (2) képletű termék, amelynek a kotaminra számított kitermelése 75 %-os, megoszlása 46 % A-izomer és 54 % B-izomer. Tritokalin előállítása: Üvegreaktorba töltünk 26,5 g (0,05 mól) (2) képletű terméket, 1,76 g réz(II)-szulfátot és 80 ml metanolt, majd 35 "C hőmérsékleten, keverés közben egy óra alatt hozzácsepegtetünk In nátrium-hidroxid metanolos oldatának 35 ml-nyi mennyiségében feloldott 3,8 g (0,1 mól) nátrium-[tatrahidrido-borát]-ot. A keverést ezen a hőmérsékleten további egy órán át folytatva, reagáltatjuk az elegyet A kapott elegyben lévő termék elemzése azt mutatja, hogy a konverziós ráta 98 %-os és a szelektivitás 98 %-os. Az így kapott elegyhez 50 ml 35 %-os koncentrációjú sósavat adunk a maradék nátrium-[tetrahidrido-borát]-felesleg elbontása céljából, majd légbefuvatással oxidáljuk a rezet. Ezután 28 %-os koncentrációban ammóniát tartalmazó 60 ml vizes oldatot és 50 ml vizet adunk az elegyhez, az aminvegyületet így szabad alakjává konvertálva, miközben a réz az ammóniával aminkomplexet képez. Ezután az elegyet 160 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az aminvegyület így jól extrahálódik a szerves fázisba, míg a fémkomponensek a vizes fázisban maradnak, nem válnak ki. Ebben a folyamatban a céltermék a szerves fázisban közel 100 %-os kitermeléssel elkülönül. Az aminvegyület így kapott diklór-metános oldatához 480 ml metanolt adunk, majd ledesztilláljuk az oldószert, az oldatot 100 ml-re bepárolva. így a diklór-metánt metanollal helyettesítettük. Epimerizáció: Üveg reaktorba töltjük a kapott, aminvegyületet (46 % A-izomer és 54 % B-izomer összetételben) tartalmazó metanolos iszapot és 4,4 g nátrium-hidroxidot. 60 ’C hőmérsékleten, 10 órán át keverés közben reagáltatjuk az elegyet, majd abból kiszűijük az A-izomer- kristályokat. A kapott reakcióelegy A-izomerből 23,0 grammnyit (96,6 %) és B- izomerből 0,8 grammnyit (3,4 %) tartalmazott. A szűréssel kapott szilárd termék tisztasága 100 % körüli, az A-izomer kitermelése a kiindulási nitrovegyületre számítva 91 %-os. így a tritokalin (A-izomer), amely gyógyászati hatóanyag, előnyös feltételek között és ipari méretekben állítható elő trihidroxi- benzoesav kiindulási anyagból. SZABADALMI IGÉNYPONTOK: 1. Eljárás (I) általános képletű amino-ftalid-izokinolinszármazékok IRS-3’RS epimerjének előállítására, amely képletben R1 jelentése hidrogénatom R2 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport; R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport; és R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkoxicsoport, egymást követő alábbi lépésekben: (1) trihidroxi-benzoesavat dialkil-szulfáttal reagáltatunk, majd az így kapott trialkoxi-benzoesav-alkilésztert hidrolizáljuk; (2) az (1) lépésben kapott trialkoxi-benzoesavat formaldehiddel reagáltatjuk; (3) a (2) lépésben kapott trialkoxi-ftalidot nitráljuk; (4) a (3) lépésben kapott trialkoxi-nitro-ftalidot úgy konvertáljuk (II) általános képletű nitro-ftalidizokinolin-száimazékká, amely képletben R*...R6 jelentése a már megadott, hogy a trialkoxi-nitro-ftalidot egy (III) általános képletű izokinolin-származékkal reagáltatjuk, amely képletben R1, R2 és R3 jelentése a már megadott; (5) a kapott (II) képletű köztiterméket előbb redukáljuk, majd epimerizáljuk vagy előbb epimerizáljuk, majd redukáljuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
