199844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-ftalid-izokinolin-származékok előállítására
1 HU 199844 B 2 az A-izomeije, akár a B- izomerje, a kondenzációs helyzetben lévő hidrogénatomnak, vagyis az izokinolin-származék 1-helyzetű, illetve a nitro-ftalid 3’helyzetű szénatomjához kötődő hidrogénatomnak az eltérő konfigurációjától függően. Általánosságban a termék A-izomeijének és B-izomerjének elegyét kaphatjuk. Ha hosszabb a reakcióidő, általában nagyobb lesz az A-izomer aránya, de kisebb lesz a kitermelés. A találmány szerinti eljárásban azonban az A-izomer aránya a kondenzációs lépésben kapott terméknél nem kritikus, minthogy a képződött B- izomert jól lehet A-izomerré konvertálni a továbbiakban leírandó későbbi lépésben. Az A-izomer aránya (A-izomertartalom) e temékben általában mintegy 20-80 mólszázaléknyi. Az izokinolin-származékot ebben a lépésben általában a nitro- ftalid móljára számított 0,8-1,2, előnyösen 0,9-1,0 mólarányban alkalmazzuk. Kisebb arányú alkalmazás esetén kicsi lesz a termék, ti. nitro-ftalid-izokinolin-származék kitermelése, a tartomány felső határát meghaladó mennyiség alkalmazása esetén felléphet az izokinolin-származék nem kívánatos bomlása. Általában könnyen kaphatunk kristályos terméket úgy, hogy a kondenzációs lépés végén a reakcióelegyet kristályosítás céljából lehűtjük vagy vízzel hígítjuk. Redukció és epimerizáció: A fentiek szerint kapott nitro-ftalid-izokinolin-származékot további kezeléssel az (I) általános képletű aminvegyület A- izomerjévé konvertáljuk, amely gyógyszer hatóanyagként hasznosítható. A további kezelés lehet (A) redukció, amelyet epimerizáció követ, vagy (B) epimerizáció, amelyet redukció követ. Előnyösebb az (A) eljárás alkalmazása, mert így az aminvegyület A-izomerje nagyobb kitermeléssel nyerhető. A találmány szerinti eljárásban a következő redukáló szerek ill. módszerek alkalmazhatók: (i) egy fém-bórhidrid, amely lehet pl. NaBFU, LÍBH4, NaBH3CN, NaBH2S3, NaBH(OCH3)3, NaBH3(OH), KBH4 vagy hasonló, olyan katalizátor jelenlétében, amely az Ib vagy VIII csoportba tartozó valamely fém, pl. Cu, Ag, Ni, Pd vagy Rh, vagy e fémek sója, pl. hidrogén- kloridja, szulfátja, acetátja; (ii) fém, pl. Sn, Fe, Zn vagy hasonló, illetve ezek vegyülete és hidrogén-klorid kombinációja; (iii) katalitikus hidrogénezés, amelyben katalizátorként egy platinacsoportba tartozó fémet alkalmazunk, amely lehet pl. Pd vagy Pt vaft e fémek vegyülete; végül (iv) redukálószerként LÍBH4 vagy NaBH2S3 vegyületet alkalmazhatunk katalizátor mellőzésével is. E redukáló módszereknél a reakcióhőmérséklet általában 0 és 100 "C, előnyösen 20 és 60 °C közötti, annak értéke kis mértékben eltérő lehet attól függően, melyik változatot alkalmazzuk. Ha ennél nagyobb hőmérsékletet alkalmazunk, nagyobb lehet a melléktermék mennyisége, míg ha ennél kisebb a reakcióhőmérséklet, a reakciósebesség túl kicsi és nem érhető el a céltermék hatékony termelése. A reakcióidő általában tíz perc és négy óra közötti. Általában oldószerben foganatosítjuk a redukciót, amelynek megválasztása kis mértékben szintén eltérő lehet a választott módszerül függően; az oldószer lehet alifás alkohol, pl. metanol, etanol, propanol, éter, pl. diglim vagy tetrahidrofurán (THF); alifás keton, pl. aceton vagy metil-etil-keton; vízben oldódó szerves oldószer, pl. dimetil-formamid (DMF) vagy dimetil- szulfoxid (DMSO); e szerek vizes oldata és hasonló. Ha redukálószerként fém-bórhidridet alkalmazunk, különösen előnyös lehet alifás alkohol alkalmazása, mert a kapott reakcióelegy közvetlenül alávethető a soronkövetkező, az alábbiakban leírandó epimerizációs lépésnek. Az oldószert a (II) általános képletű nitro-ftalid-izokinolin-származék súlyára számított 2-50 -szeres, előnyösen 3-20 -szoros súlyarányban alkalmazzuk. A nitro-ftalid- izokinolin-származékot is oldatban adhatjuk a reakcióelegyhez, pl. acetonban vagy ecetsavban oldva. Az (I) általános képletű aminvegyület elkülönítése kinyerése a reakcióelegyből pl. úgy végezhető, hogy a reakcióelegyet semleges vagy lúgos pH-n extraháljuk olyan szerves oldószerrel, amelyben az aminvegyület feloldható, pl. halogénezett szénhidrogénnel, így szerves fázisban kapjuk az aminvegyületet Ha a reakcióelegyben sziláid halmazállapotú katalizátor van jelen, azt szükség esetén előzőleg leszűijük vagy feloldjuk. Az amino-ftalid-izokinolin-származék epimerizálását általában alifás alkoholban végezhetjük alkália jelenlétében, míg a nitro- ftalid-izokinolin epimerazilását a (B) változat szerint úgy végezhetjük, hogy ugyanazon oldószerben, de alkália jelenléte nélkül forraljuk. Alifás alkoholként 1-5 szénatomos alkohol alkalmazható, pl. metanol, etanol, propanol vagy butanol. Az oldószer vizet is tartalmazhat. Az oldószert általában az (I) általános képletű aminvegyület súlyának 3-20 -szorosát kitevő menniségben alkalmazzuk. Alkáliaként alkalmazható alkálifém-hidroxid, pl. nátrium- hidroxid, kálium-hidroxid, bárium-hidroxid; alkálifém-alkoxid, pl. nátrium-alkoholát vagy hasonló. Az alkáliát 1 és 5 s%, előnyösen 2 és 5 s% közötti koncentrációban alkalmazhatjuk. Ha a koncentráció ennél kisebb, csökken a reakciósebesség, ha nagyobb, kicsi lesz a kitermelés. Az epimerizálandó B-izomer móljára számítva, 0,4 és 3, előnyösen 0,9 és 2 közötti mólarányban alkalmazzuk az alkáliát. Az epimerizációs lépésben a reakcióhőmérséklet általában 20 és 100 "C, előnyösen 50 és 80 °C közötti. Ennél kisebb vagy nagyobb hőmérsékleten nem érhető el a kívánt A-izomer-tartalom. Az epimerizációs lépésben a reakcióidő függ a hőmérséklettől és az alkalmazott alkália koncentrációjától; a reakcióidő általában kettő és húsz óra közötti. Az aminvegyület epimerizálása általában úgy végezhető, hogy az anyagot meghatározott mennyiségű alkáliát tartalmazó oldószerbe töltjük és az elegyet keverés közben meghatározott reakciókörülmények között reagáltatjuk. Ilyen reakciókörülmények fenntartása esetén a B-izomer fel tud oldódni, az A-izomer alig oldódik, hanem megtartja kristályos alakját. Az elegy akár közvetlenül ezen iszap alakjában kezelhető, akár azután, hogy elkülönítettük a már kivált A-izomert. Továbbá, minthogy az epimerizált elegy kicsapódott A-izomert és oldott B-izomert tartalmaz, a kívánt A-izomert az elegynek szilárd és folyékony fázisra szétválasztásával elkülöníthetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
