199844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-ftalid-izokinolin-származékok előállítására
1 HU 199844 B 2 kicsapatással nyerjük a trialkoxi- benzoesav-kristályokat. A hidrolízist általában U-nél nagyobb pH-jú közegben végezzük, a maróhatású alkáliéval beállítva a pH-t; a reakcióhőmérséklet 80 és 100 *C közötti, a reakcióidő félóra és öt óra közötti. A savas kicsapatást addig folytatjuk, amíg a reakcióelegy pH-ja 4-re vagy annál kisebb, előnyösen 3,5 alatti értékre csökken. A savanyításhoz előnyösen kénsavat vagy sósavat alkalmazunk. A kivált kristályokat ezután bármely ismert módszer alkalmazásával kiszűrjük a reakciőelegyből. A találmány szerinti eljárással poralakú kristályokat kapunk, amelyek további kezelése könnyű. A szűrést általában 40 °C-nál nem kisebb hőmérsékleten végezzük. Ha túl alacsony hőmérsékleten végezzük a szűrést, szervetlen sók lerakódása következhet be, amelyek szennyezik a terméket. Az így kapott trialkoxi-benzoesav-kristályokat szükség esetén moshatjuk, pl. egyszer, kétszer vagy háromszor szuszpendáltatva azokat 30 'C-nál, előnyösen 70 °C-nál nem kisebb hőmérsékletű meleg vízben. A találmány előnyös foganatosítási módja szerint a fent leírt többlépéses folyamatot a következőképpen hajthatjuk végre: vízbe töltünk trihidroxi-benzoesavat, majd maróhatású alkáliát adunk hozzá; a kapott homogén oldatot a már megadott reakciókörülmények között forraljuk és egyidejűleg meghatározott mennyiségű dialkil- szulfátot adunk hozzá, eközben a reakcióelegy pH-ját a megadott tartományon belül tartva; a reakció lezajlása után továbbadagoljuk a maróhatású alkáliát a reakcióelegy pH-jának növelése céljából, s így forralás közben hidrolizáljuk a reakcióterméket; végül az elegyet savas kicsapatásnak vetjük alá. A találmány szerinti, fent leírt reakciófolyamatban a kívánt célterméket megnövelt kitermeléssel és kevesebb melléktermék keletkezésével kapjuk, továbbá az ezt követő savas kicsapatásban poralakú kristályokat kapunk annak révén, hogy a trihidroxibenzoesav és dialkil-szulfát reakciója során a fent megadott tartományon belül tartjuk a reakcióelegy pH-ját Trialkoxi-ftalidok előállítása: A fent leírt folyamatban kapott trialkoxi-benzoesavat ezután ismert módon formaldehiddel reagáltatjuk, így trialkoxi-ftalidot kapunk. Általában a reakcióban alkalmazott oldószer savanyú vizes oldat, pl. kénsav vagy sósav vizes oldata, előnyösen olyan vizes oldat, amely 5 és 40 közötti súlyszázalékban (s%) kénsavat tartalmaz. A formaldehidet vizes oldat vagy gáz alakjában alkalmazzuk. Ha a formaldehid vizes oldatát alkalmazzuk, az kis mennyiségben tartalmazhat stabilizáló szert is, pl. metanolt vagy hasonló szert. A trialkoxi-benzoesav móljára számított 2-60 mólnyi, előnyösen 3-20 mólnyi formaldehidet alkalmazunk. A reakciófolyamatot javíthatja ecetsav jelenléte, a formaldehid súlyára számított 0,25-3 -szoros, előnyösen 0,9-1,4 -szeres súlyarányban. A reakcióhőmérséklet általában 50 és 120 'C, előnyösen 70 és 110 *C közötti; a reakcióidő általában kettő és^ hatvan, előnyösen négy és harminc óra közötti. Általában keverővei rendelkező hagyományos reaktort alkalmazhatunk és a már említett módon szakaszosan adagoljuk a kiindulási anyagot A reakciőelegyből a keletkezett trialkoxi-ftalidot általában úgy nyerhetjük ki, hogy a reakcióelegyet 0 és 50 ’C közötti hőmérsékletre hűtjük és a kiváló kristályokat kiszűrjük. Ezután lúgos vizes oldattal mossuk a kristályokat, hogy azokból eltávolítsuk az esetleges nem reagált anyagrészeket Erre a célra pl. olyan lúgos vizes oldatot alkalmazhatunk, amely 0,5 és 30 s%, előnyösen 1 és 5 s% közötti arányban tartalmaz pl. nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot nátrium-karbonátot vagy ammóniát A lúgos közegben végzett mosást általában úgy végezzük, hogy a terméket abban szuszpendáljuk pl. 60 és 10 °C közötti hőmérsékleten, félóra és három óra közötti időtartamra. Trialkoxi-nitro-ftalidok előállítása: Az így kapott trialkoxi-ftalidot ezután ismert módon nitrátjuk, így kapunk trialkoxi-nitro-ftalidot. Általános alkalmazható nitrálási eljárásként említhetjük pl. azt, amelyben egy nitrátsót, pl. réz(II)-nitrátot vagy cink-nitrátot alkalmazunk, de a találmány szerinti eljárásban más módszer is alkalmazható. Az említett eljárás szerint általában savanhidridoldószert alkalmazunk, pl. ecetsavanhidridet, trifluorecetsavanhidridet, propionsavanhidridet, továbbá alkalmazható rövidszénláncú zsírsav, pl. ecetsav vagy trifluor-ecetsav. Ilyen oldószerrel kombinálva további inert oldószer is alkalmazható, egyebek között halogén-alkánok, pl. diklór-metán, tetraklór-metán vagy diklór-etán; nitro-alkánok, pl. nitro-metán vagy nitro-etán; nitro-benzol, stb. Az oldószert a trialkoxiftalid súlyára számított 2-20 -szoros, előnyösen 3-6 -szoros súlyarányban alkalmazhatjuk. A nitráló reakció hőmérséklete általában 0 és 120 °C, előnyösen 20 és 60 °C közötti, a reakcióidő félóra és négy óra közötti. A nitráló reagenst, nevezetesen a nitrátsót a trialkoxi-ftalid egy móljára számított 0,8-5, előnyösen 1-2 mólarányban alkalmazzuk. A reakció lezajlása után a keletkezett trialkoxinitro-ftalidot általában úgy nyerjük ki, hogy víz hozzáadásával kicsapatjuk, majd leszűrjük a kiváló kristályokat A találmány szerinti eljárásban a nitráló lépés más módon is foganatosítható, pl. nitráló reagensként salétromsav és kénsav elegyét alkalmazva. Nitro-ftalid-izokinolin-származékok előállítása: A fentiek szerint kapott trialkoxi-nitro-ftalidot ezután kondenzációs reakciónak vetjük alá, reagensként (III) általános képletű izokinolin-származékot alkalmazva, amely képletben R1, R2 és R3 jelentése a már megadott így (II) általános képletű nitro-ftalidizokinolin származékot kapunk, amely képletben RL.R6 jelentése a már megadott. A kondenzációs reakció hőmérséklete általában 20 és 100 "C, előnyösen 40 és 80 °C közötti, a reakcióidő kb. egy és három óra közötti; oldószerként alifás alkoholt alkalmazunk, pl. metanolt etanolt vagy bu; tanolt. A fent megjelöltnél kisebb hőmérsékleten a reakciósebesség túl kicsi lenne, nagyobb hőmérsékleten felléphet a kiindulási anyag, ti. az izokinolinszármazék bomlása. A kondenzációs reakcióban a terméknek, ti. a nitro-ftalid- izokinolin-származéknak képződhet akár 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
