199844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-ftalid-izokinolin-származékok előállítására
1 HU 199844 B 2 A találmány tárgya új eljárás amino-ftalid-izokinolin-származékok előállítására, amelyekre röviden aminvegylilétekként utalunk és amelyeket a találmány szerint trihidroxi-benzoesav kiindulási anyagból állítunk elő. A találmány szerint előállítható aminvegyületek (I) általános képletében R1 jelentése hidrogénatom R2 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport; R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport; és R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkoxicsoport. Az (I) képletű vegyület 1RS-3’RS izomerje (a továbbiakban röviden: A-izomer) kiváló gyógyászati hatóanyag májpanaszok és allergiás panaszok kezelésére. A fenti hatóanyag trihidroxi-benzoesav kiindulási anyagból állítható elő. A reakciós folyamat hatlépéses és így a végtermék kielégítően magas összkitermelésének eléréséhez kívánatos valamennyi lépésben az elérhető kitermelést megnövelni a gyártási költségek csökkentése céljából. Az (I) képletű aminvegyület a Folyamatábrán mutatott többlépéses eljárással állítható elő. A találmány megjavítja ennek a reakciófolyamatnak az első lépését, amelyben a trihidroxi-benzoesavat trialkoxi-benzoesavvá konvertáljuk dialkil-szulfát alkalmazásával. A trialkoxi-benzoesavat általában úgy állítják elő, hogy trihidroxi-benzoesavat dialkil-szulfáttal reagáltatnak maróhatású alkália vizes oldatában, így a trialkoxi-benzoesav alkilészterét kapják, amelyet azután hidrolízissel a trialkoxi-benzoesav alkálifémsójává konvertálják, majd e sót savanyítják; ilyen eljárást írnak le pl. az Ann. Chem., 763 (1972), 109-120. oldalain. De ha a trihidroxi-benzoesavat a fenti cikkben leírt módon reagáltatjuk a dialkil-szulfáttal, a reakciótermék általában olyan nagy mennyiségben tartalmaz nem kívánatos mellékterméket, hogy a további folyamatban, a reakcióelegy savanyítása után szilárd, de nyúlós, ragacsos (továbbiakban: gumiszerű) masszát kapunk, amelynek nagyon nehéz a további kezelése. Ezért jobbminőségű, poralakú kristályok nyerése érdekében a savas kicsapatást megelőzően valamilyen módon finomítani kellett a nyersterméket, pl. úgy, hogy azt lúgos vizes oldatban adszorbeálják. A találmány tárgya ezen eljárás megjavítása, amelynek révén jobbminőségű és nagytisztaságú, poralakú trialkoxi-benzoesav- kristályokat kaphatunk a reakcióelegyből a végső savas kicsapatás során. Azt találtuk, hogy ha a trihidroxi-benzoesav és a dialkil-szulfát reagáltatása során a reakcióelegy pH-ját meghatározott tartományon belül tartjuk, akkor hatékonyan, kiemelkedő mértékben meggátoljuk a melléktermékek képződését és nagy kitermeléssel kaphatunk jobbminőségű, poralakú kristályos terméket, amikor a trialkoxi-benzoesav alkilészterének hidrolízise után elvégezzük a savas kicsapatást. A találmány szerinti eljárásban is a Folyamatábra szerinti lépéssorozatban szintetizáljuk az (I) általános képletű aminvegyületeket trihidroxi-benzoesav kiindulási anyagból. A technika állásától a találmány szerinti eljárás abban különbözik, hogy a trihidroxibenzoesavat a dialkil-szulfáttal vizes közegben úgy 1 reagáltatjuk, hogy annak pH-ját maróhatású alkália segítségével 8,5 és 11 közötti értéken tartjuk. A továbbiakban részletesebben ismertetjük a találmányt. Az (I) általános képlet - és a továbbiakban megadandó (II), illetve (III) általános képlet - R'...R( szimbóliumainak jelentéseként megadott „rövidszénláncú” alkoxi-, illetve alkilcsoportok körébe azok tartoznak, amelyek szénatomszáma egy és négy közötti, pl. metil-, etil-, propil-, butil-, vagy metoxi-, etoxi-, stb. csoport. A folyamat első lépésében, a trihidroxi-benzoesav és a diaŰcil- szulfát reakciójában kiindulási anyagokként általában 3,4,5- trihidroxi-benzoesav és 1-4 szénatomos dialkil-szulfát, pl. dimetil-szulfát, dietil-szulfát, di-(n-propil)-szulfát, di-(n- butil)-szulfát, stb. alkalmazható. A találmány szerinti eljárásban ez a reakció maróhatású alkáliát tartalmazó vizes közegben megy végbe. A vizes közeg mennyisége (súlya) általában a trihidroxi-benzoesav súlyának 4-10-szerese. Maróhatású alkáliaként általában nátrium-hidroxid és kálium- hidroxid alkalmazható. A reakcióhőmérséklet tartománya általában 60 és 95 °C, előnyösen 70 és 95 °C közötti. Túl kis hőmérsékleten a reakciósebesség nem kielégítő, más szóval nem elég hatékony a reakciófolyamat, míg túl nagy hőmérsékleten több lesz a nem kívánatos melléktermék. A reakcióidő általában egy és tíz óra közötti. Általában a reakciót szakaszos adagolással foganatosítjuk, pl. a dialkil-szulfátot csepegtetve adjuk a másik kiindulási anyagot, ti. a trihidroxi-benzoesavat tartalmazó alapoldathoz az előírt reakciókörülmények fenntartása mellett. A dialkil-szulfátot általában a trihidroxi-benzoesav móljára számított 4-7 mólnyi, előnyösen 4,5-6 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk. Kevesebb dialkil-szulfátot azért nem célszerű alkalmazni, mert nem érhető el a kiindulási anyag teljes konverziója, így köztitermék és egyéb anyag marad a reakcióelegyben. A találmány szerint a reakciórendszer pH-ja 8,5 és 11, előnyösen 9 és 10,5 közötti értéken tartandó. Ha a pH ennél kisebb, nem kapható nagy kitermeléssel a kívánt trialkoxi-benzoesav termék, amellett csak kistisztaságú gumiszerű anyaghalmaz nyerhető az ezt követő savas kicsapatás során. Az ajánlottnál nagyobb pH esetében viszont azért nem várható hatékony reakció, mert a nagyobb pH-jú közegben számottevő mértékben léphet fel a dialkil-szulfát bomlása. A pH értéket úgy tarthatjuk az előírt tartományon belül, ha pl. a reakció szakaszos adagolással megy végbe, vagyis a dialkil- szulfátot a trihidroxi-benzoesavat tartalmazó alapoldathoz úgy csepegtetjük, hogy a dialkil-szulfát adagolásának megfelelő mértékben nátrium-hidroxid vizes oldatát adjuk a reakcióelegyhez, közben mérve a rendszer pH-jának pillanatértékeit. A dialkil- szulfát reagáltatásának előrehaladásával ugyan csökken a reakciórendszer pH-ja, de a találmány szerint azt a maróhatású alkália segítségével az előirt tartományon belülire adjusztáljuk. A trialkoxi-benzoesavnak a fentiek szerinti reakcióban kapott alkilészterét ezután elhidrolizáljuk, így kapjuk a trialkoxi- benzoesav megfelelő alkálifémsóját. A kapott sót ezután savanyítjuk és a savas 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
