199841. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás guanin-származékok előállítására
1 HU 199841 B 2 A találmány tárgya új eljárás antivirális hatású guanin- származékok előállítására. Az EP-A-0242482 számú európai közrebocsátási iratból antivirális hatású guanin-származékok, illetve ezek előállítására szolgáló eljárás vált ismertté. Felismertük, hogy ezek az (I) általános képletú vegyületek új módon állíthatók elő. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletú vegyületek előállítására. Az (I) általános képletben R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-metilcsoport, R3 jelentése hidroxi-metilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, amino-, hidroxil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, és R2 és R3 ciklusos acetál-származék formájában lehet. Az alábbiakban pontokba foglaljuk azokat a jellemzőket, amelyek megítélésünk szerint megkülönböztetik megoldásunkat az említett ismert megoldástól. a) A találmány szerinti eljárás teljesen új kémiai jellegű módszert reprezentál az (I) általános képletú vegyületek előállítására. A 9-hidroxi-guanintól eltekintve a (II) általános képletú kiindulási vegyületek újak, sőt a szakirodalom egyáltalán nem tesz említést arra, hogy egy 9-hidroxi-purin alkilezhető lenne. így tehát már önmagában az is újdonságot jelent, hogy előállítjuk a (II) általános képletú vegyületeket. További meglepő új vonás az, hogy bár a (II) általános képletú vegyületek elvileg négy lehetséges helyen alkilezhetők (a három nitrogénatomon és az egyik nitrogénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoporton), sőt a szakember azt várná, hogy ez az alkileződés a 7-helyzetú nitrogénatomon megy végbe, teljesen meglepő módon az alkileződés ténylegesen a nitrogénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoporton megy végbe. b) A találmány szerinti eljárás fő előnye az, hogy az R2 és R3 helyettesítőket tartalmazó oldalláncot nem visszük be az eljárás utolsó lépését megelőzően, miáltal elkerülhetők mindazon propblémák, amelyek a szintézissorban később végrehajtandó lépések során felléphetnek, azaz kiküszöbölhetők a mellékreakciók. Ez különösen fontos akkor, amikor az oldallánc aszimmetria centrumot tartalmaz, ugyanakkor egyetlen enantiomert kívánunk előállítani. A (III) általános képletú oldalláncok tisztán való ellőállítása tehát vagy nagyon bonyolult, vagy igen költséges, és egy olyan eljárás, amely lehetővé teszi ennek az oldalláncnak a szintézissor egy későbbi lépésében való bejuttatását, mindenképpen előnyösebb a 242 482 számú európai közrebocsátási iratunkban ismertetett eljárásnál. c) A találmány szerinti eljárás ipari szempontból azért is előnyösebb, mert nagyobb térkitöltésú oldallánc vihető be a (II) általános képletú köztitermékből kiindulva. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletú vegyületet - a képletben R4’ jelentése azonos R4 jelentésével vagy pedig egy ilyen csoporttá alakítható csoportot vagy atomot jelent, és Rx jelentése adott esetben védett aminocsoport - valamely (III) általános képletú vegyülettel - a képletben Q jelentése kilépőcsoport, míg R2’ és R3’ jelentése azonos R2 illetve R3 jelentésével vagy -1 ha hidroxilcsoportot vagy hidroxilcsoportokat jelentenek - R2 és/vagy R3 védőcsoportot tartalmaz - reagáltatunk, majd kívánt esetben R4’ helyettesítőt - ha jelentése R4 helyettesítőtől eltérő - az utóbbivá alakítjuk vagy R4 jelentésében egy alkoxicsoportot hidroxilcsoporttá alakítunk hidrolízissel, továbbá kívánt esetben R2’ vagy R3’ helyettesítőket R2 és R3 helyettesítővé alakítjuk és kívánt esetben ciklusos acetál-származékot képezünk. Az (I) általános képletú vegyületek a következő csoportokba sorolhatók: (a) R2 hidrogénatomot és R3 hidroxil-metilcsoportot jelent, és a korábban definiált származékaik; (b) R2 és R3 egyaránt hidroxi-metilcsoportot jelent, és a korábbiakban definiált származékaik. Ha R2 és R3 együtt több mint egy hidroxilcsoportot tartalmaznak, akkor gyűrűs acetálcsoportokat, például -0-C(l-3 szénatomot tartalmazó alkil)2-0-csoportokat alkothatnak. Szakember számára értehtő, hogy az (I) általános képletú vegyületek egy része legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmaz és így egynél több sztereoizomer formájában lehet. A találmány oltalmi körében tartozónak tekintjük ezeket a formákat különkülön és ezek elegyeit, beleértve a recemátokat is. Az izomereket egymástól hagyományos módon kromatográfiás módszerekkel vagy egy rezolválószert használva választhatjuk szét. Alternatív módon az egyes izomereket előállíthatjuk aszimmetrikus szintézisbe, királis köztitermékeket használva. Szakember számára az is érthető továbbá, hogy ha R4 hidroxilcsoportot jelent az (I) általános képletben, akkor a megfeleld vegyületek az (LA) általános képletú előnyös tautomer formában lehetnek. Az (I) általános képletú vegyületek szolvátokat, például hidrátokat képezhetnek, és ezekre is kiteljed a találmány oltalmi köre, valahányszor az (I) általános képletú vegyületeket említjük. Szakember számára az is érthető továbbá, hogy az R4 helyén hidroxilcsoporttól eltérő (I) általános képletú vegyületek az R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) áltálános képletú vegyületek prodrugjai. Ha Q hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű, akkor Rx jelentése aminocsoport, míg ha Q hidroxilcsoportot jelent, akkor Rx jelentése védett aminocsoport. Az utóbbi esetben a védőcsoportokat úgy választjuk meg, hogy a molekula oldékonysága növekedjék. A védőcsoportokra előnyös példaképpen említhetjük a karbarnátokat, így például a terc-butil-oxi-karbonilcsoportot, illetve a ftálimideket. A (III) általános képletú vegyületek esetében Q jelentése célszerűen hidroxilcsoport, halogénatom (így például klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen az utóbbi) vagy más, nukleofil helyettesítésre alkalmas csoport, így például a mezil-oxi- vagy a tozil-oxicsoport. Ha Q jelentése hidroxilcsoporttól eltérd, akkor a reagáltatást előnyösen egy közömbös oldószerben, így például dimetil- formamidban egy bázis, így például kálium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre 0 °C és 50 "C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Ha Q jelentése hidroxilcsoport, akkor a reagáltatást egy közömbös oldószerben, így például tetrahidrofuránban, a kondenzálást elősegítő ágens, így például 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
