199841. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás guanin-származékok előállítására
1 HU 199841 B 2 dietil-azo-dikarboxilát (DEAD) és trifenil-foszFin jelenlétében hajtjuk végre 0 ”C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. R4 gyakran jelenthet alkoxicsoportot, így például metoxicsoportot, mely csoportok R4 helyén hidroxilcsoporttá alakíthatók például Haines, D. R. által a J. Med. Chem. 30, 943 (1987), illetve Ogilvie, K. K. és Hanna, H. R. által a Can. J. Chem., 62, 2702 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módszerekkel. Ha R4’ jelentése klóratom, akkor R4 csoporttá alakítható például a következő módszerekkel: i) Az R4 helyén hidroxilcsoportot hordozó vegyületek hidrolízissel állíthatók elő, e célre pédlául ásványi sav, így például hidrogén-klorid vizes oldatát vagy - még inkább előnyösen - egy szerves savat, például hangyasavat használva megemelt hőmérsékleteken, célszerűen 70 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 100 “C hőmérsékleten. ii) Az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek redukálással, előnyösen katalitikus redukálással, e célre például szénhordozós palládiumkatalizátort használva állíthatók elő közömbös oldószerben, például metanolban vagy etanolban a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén. Hidrogénforrásként például ciklohexént vagy ammónium-formiátot használhatunk. Ez a módszer analóg a Krenitsky, T. A. által a Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 81, 3209 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. iii) Az R4 helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületek előáll íthatók hagyományos módon ammóniával metanolban vagy autoklávban 100 “C-on mintegy 7 órán át végzett kezelés útján vagy - alternatív módon - nátrium-aziddal dimetil-formamidban végzett kezelés, majd az így képződött azido-köztitermék (ebben az esetben R4 jelentése N3-csoport) ammónium-formiát és szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében metanolban végzett redukálása útján. iv) A képződött klórvegyületet az előállítani kívánt alkoxi- származéknak megfelelő alkoholátionnal reagáltatjuk, e célra előnyösen nátrium-alkoholátokat használva alkalmas oldószerben, például metanolban vagy etanolban, ha R4 jelentése metoxi- vagy etoxicsoport, a reagáltatást 0 "C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50 *C körüli hőmérsékleten végezve. Ez a módszer analóg az EP-A-141927 számú európai közrebocsátási irat 15. példájában ismertetett módszerrel. Ha R2’ és/vagy R3’jelentése védett hidroxilcsoport, akkor a védőcsoport(ok) gyakran hidrogenizálható(k). Ilyen védőcsoport lehet a benzilcsoport, amely adott esetben 1 vagy 2 metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, metoxi-, etoxi-, n-propoxi, izopropoxi- vagy trifluormetilcsoporttal vagy fluor-, klór- vagy brómatommal helyettesített lehet, de nitrocsoporttal is lehet helyettesítve. A benzil-védőcsoportok eltávolítását hagyományos módon, katalitikus hidrogénezéssel, katalizátorként szénhordozós palládiumkatalizátort (ha R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő) használva hajthatjuk végre. Más alkalmas védőcsoportok közé tartoznak a helyettesített benzilcsoportok, például a 4-metoxi-benzilcsoport, amely DDQ-val végzett kezelés útján távolítható el. További alkalmas védőcsoport a terc-butil-dimetil-szililcsoport, amely 80 %-os ecetsavval emelt hőmérsékleten, azaz 90 "C körüli hőmérsékleten, vagy pedig tetrabutil-ammónium-fluoriddal oldószerben, például tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten végzett kezelés útján távolítható el. További alkalmas védőcsoport, az amikor két, egymáshoz képest alfa- vagy béta-helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó hidroxilcsoportot 2,2-dimetoxipropánnal reagáltatunk, és így egy 1,3-dioxolán-, illetve 1,3-dioxángyűrűt képezünk. Ez a csoport azután savas hidrolízissel távolítható el. Ha védett hidroxilcsoportot jelentenek, akkor R2’ és R3’ alternatív jelentései közé tartozik az az eset, amikor szomszédos szénatomokhoz kapcsolódó két hidroxilcsoport helyett kémiai kötés van; például ha R2 hidroxilcsoportot és R3 hidroxi-metilcsoportot jelent, akkor az R3’CHR2’CH2’0-molekularész jelentése CH2=CH2-CH2-0-csoport. A diolképzést - tulajdonképpen a védőcsoport eltávolítását - hagyományos módon hajthatjuk végre, például ozmium-tetroxidot használva, előnyösen katalitikusán N-metil-morfolin-N-oxid jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyületek ciklusos acetál-származékait úgy állíthatjuk elő, hogy az oldalláncban két hidroxilcsoportot - előnyösen egymáshoz képest béta-helyzetű hidroxilcsoportot - tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy aciklusos acetállal, például valamely RioO-C(Ci-3alkil)2- OR10 általános képletű vegyülettel - a képletben Rio jelentése 1-4 széntomot tartalmazó alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport - reagáltatunk. A reagáltatást előnyösen közömbös oldószerben, pédlául tetrahidrofuránban vagy dimetil- formamidban sav, például p-toluol-szulfonsav jelenlétében hajtjuk végre. Szakember számára érthető, hogy az R4 helyén helyettesítőn belüli átalakítások, a védőcsoportok lehasítása és a származékok képzése bármilyen kívánatos vagy szükséges sorrendben hajtható végre. Az R4’ helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Ró jelentése formilcsoport és Y jelentése védőcsoport — dietoxi-metil-acetáttal reagáltatunk, majd egy így kapott (V) általános képletű vegyületből az Ró csoportot és az Y védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a 2-aminocsoportot Rx helyettesítővé alakítjuk, ha az utóbbi védett aminocsoportot jelent és/vagy a klórszubsztituenst egy másik R4’ szubsztituenssé alakítjuk át. Y célszerűen hidrogénezés útján eltávolítható benzilcsoportot vagy 80 %-os ecetsavval szobahőmérsékleten végzett kezelés útján eltávolítható tetrahidropirán-2-ilcsoportot jelent. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az utólag végzett átalakítások tetszőleges sorrendben hajthatók végre. így például eljárhatunk úgy, hogy először a klórszubsztituenst alakítjuk át R4’ helyén lévő metoxicsoporttá metilát-ionnal végzett kezelés útján (lásd a korábban említett iv) eljárást), majd ezután távolítjuk el az Y védőcsoportot, előnyösen egy benzilcsoportoL A (IV) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet - n képletben Ró jelentése a korábban megadott - valamely YONH2 általános képletű vegyülettel - a képletben Y jelentése a korábban megadott - rea-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
