199840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás xantinszármazékok előállítására
1 HU 199840 B 2 dásra kifejtett hatásukat tengeri malacok hashártyaüregében, ahol az eozinofil sejtek jelentős (40%-ig terjedő), állandó populációban vannak jelen. A kontrollállatoknak intraperitoneálisan körülbelül 10 |ig/kg mennyiségben adagolt PAF-anyag befecskendezése után körülbelül 24-48 órán belül az állatok hashártyaüregében kialakuló eozinofil-felhalmozódásra kifejtett hatásának a kiértékelésére. Az eozinofil-felhalmozódás megállapítása céljából a kísérleti állatoknak leölésük előtt 2 nappal intraperitoneálisan, 10 pg/kg mennyiségben PAF-anyagot adagolunk. A hashártyaüregből 95%-os metanolban való fixálás után Leishman-féle festéssel keneteket készítünk. Minden egyes kiértékelés céljára legalább 500 fehérvérsejtet különítünk el. A vizsgálandó hatóanyagot miniszivattyú segítségével az állatok leölése előtt 4 napon át szubkután úton adagoljuk. Ha a találmány szerinti vegyületeket vagy észtereiket a fentiekben leírt kísérleti modell alkalmazása során 0,1 mg/kg/nap-tól körülbelül 10,0 mg/kg/nap-ig terjedő mennyiségben több napon át adagoljuk PAF- anyaggal nem kezelt állatoknak, akkor a kezeletlen kontrollokhoz képest megfigyelhető az állandó eozinofil populáció csökkenése. A fenti „A” példában leírt vizsgálati módszerrel igazolt bronchusgörcsoldó hatásuk alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek és észtereik alkalmazása bronchustágítóként légúti elzáródással járó vagy gyulladásos légúti betegségek - például az asztma, a tüdő porbelélegzéssel járó betegsége (pneumokoniózis) és bronchitisz - kezelésére, például tüneti kezelésre. Figyelembe véve, hogy a találmány szerinti vegyületek és észtereik a) gátolják túlérzérzékeny egyének allergén hatására bekövetkező akut válaszát vagy más kiváltó ok következtében fellépő túlérzékenységi reakcióját (például a PAF-anyag beadását követő hipenreaktivitást és légúti elzáródást), valamint b) megakadályozzák a légúti hiperreaktivitást és c) csökkentik a hiperreaktivitás alapértékét vagy annak fokozódását - amint ezt a fenti ,3” példában leírt vizsgálati módszerrel igazoltuk -, indokolt a találmány szerinti vegyületek alkalmazása légúti elzáródással járó vagy gyulladásos légúti betegségek megelőző kezelésére, például pneumokoniózis és különösen asztma profilaktikus kezelésére. Az a), b) és c) hatások jelentőségéről és ezek viszonyáról a gyulladásos légúti betegségek megelőzésének lehetőségében lásd például: Altounyan: Clin. Allergy (Supp.) 10, 481 (1980); Morley és munkatársai: Lancet ii, 1984, 1142; Mazzoni és munkatársai: J. Physiol. 365, 107 (1985); Traietti és munkatársai: Respiration 46, 62 (1984); Taytard és munkatásai: Am. Rev. Respiratory Disease 134, 983 (1986); Szezeklik és munkatársai: Thrombosis and Hematosis 56, 283 (1986); Basran és munkatársai: Clin. Allergy 14, 75 (1984); Karlsson és munkatársai: Brit. J. Clin. Pharmacol. 27, 371 (1985); és Mazzoni és munkatársai: Brit. J. Pharmacol. 86, 57IP (1985). Bronchustágító szerekként a találmány szerinti vegyületek és észtereik felhasználhatók az elzáródással járó vagy gyulladásos légúti betegségek, például az asztma következtében fellépő bronchusösszehúzódási roham megszüntetésére vagy enyhítésére. Profilaktikus szerekként a találmány szerinti vegyületek és észtereik folyamatos adagolással alkalmazhatók védőhatás biztosítására elzáródással járó vagy gyulladásos légúti betegségek - például az asztma - következtében fellépő bronchusösszehúzódási rohamos ismétlődése ellen; vagy egy ilyen betegség alapállapotának a megfékezésére, enyhítésére vagy megszüntetésére, például asztma vagy asztmás rohamok alapvető okainak a megfékezésére, korlátozására vagy megszüntetésére. A „kezelés” szót mind a leírásban, mind az igénypontokben olyan értelemben használjuk, hogy ez mind a profilaktikus, mind a tüneti kezelést magában foglalja, ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk. A találmány révén lehetővé válik: I. módszer rászoruló egyének légúti elzáródással járó vagy gyulladásos légúti betegségének kezelésére, amely abban áll, hogy ezeknek az egyéneknek egy fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyüld vagy fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból alkalmas észterének hatásos mennyiségét adagoljuk; la. módszer bronchustágítás kiváltására egy rászoruló egyénen (például olyan egyénen, aki elzáródással járó vagy gyulladásos légúti betegségben szenved, beleértve az idült vagy heveny elzáródást, például amint ez előfordul a fentiekben részletesen leírt betegségek vagy kóros állapotok tünetcsoportjában), amely módszer abban áll, hogy ennek az egyénnek egy fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiai szempontból hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból alkalmas észterének hatásos mennyiségét adagoljuk; lb. módszer egy rászoruló egyén elzáródással járó, közelebbről gyulladásos légúti megbetegedésének profilaktikus kezelésére (például védelem elősegítésére alkalmas kezelés a légúti elzáródás, például bronchusgörcs ellen, amint az például a fentebb leírt betegségek vagy kóros állapotok tünetcsoportjában előfordul), amely módszer abban áll, hogy ennek az egyénnek egy fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiai szempontból hidrolízisre hajalmos és fiziológiai szempontból alkalmas észterének hatásos mennyiségét adagoljuk; Egy más vonatkozásban a találmány révén lehetővé válik: II. a fentiek szerint definiált (I) általános képletű vgyületek vagy fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból alkalmas észtereiknek az alkalmazása gyógyszerként, például az elzáródással járó vagy gyulladásos légúti betegségek kezelésében, például a fenti I-, la- és Ib-ben meghatározott módszer szerint. A találmány körébe tartozó I-, la- és Ib-ben meghatározott módszer elsősorban a bármilyen eredetű, mind, külső, mind belső okok miatt fellépő asztma kezelésére alkalmazható. Különösen kedvezően alkalmazható mind az atopikus (azaz IgE-anyaggal közvetített) vagy nem-atopikus allergiás asztma, mind például a bronchitiszes, timuszos, fizikai erőkifejtés által kiváltott, foglalkozási, baktériumos eredetű és más, nem-allergiás asztmák kezelésére. Az asztma kezelése értelmezésünk szerint magában foglalja olyan négy- vagy ötévesnél fiatalabb egyének kezelését is, akik a nehézlégzés tüneteit mutatják (különösen éjszaka), és akik a diagnózis szerint „nehézlégzésű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
