199840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás xantinszármazékok előállítására
1 HU 199840 B 2 R3, R4, Rs és R7 jelentése a fentiekben meghatározott és mind a (II), mind a (III) általános képletű vegyületben jelenlévő bármelyik hidroxilcsoport szabad vagy védett formában lehet, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek 1-4 szénatomos alkil-észtereinek az előállítására egy (I) általános képletű vegyületet, amely szabad hidroxilcsoportot tartalmaz - azonban bármelyik más hidroxilcsoportja, amelyet nem kívánunk észterezni, védett formában lehet -, egy megfelelő savval vagy annak valamilyen származékával reagáltatunk, majd az így kapott, adott esetben védett hidroxilcsoportot tartalmazó származékból a védőcsoportot eltávolítjuk. Az eljárást általánosan ismert módszerekkel végezhetjük, például úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (ID) általános képletű vegyülettel körülbelül 20-180 °C hőmérséklettartományban, közömbös oldó- vagy hígítószer jelenlétében, célszerűen savmegkötőszer - így trietil-amin - jelenlétében reagáltatunk. Alkalmas Z kilépő csoportok például a halogénatomok, különösen a klór- vagy brómatom. Az észterezési lépést szintén a szokott módon hajthatjuk végre, például úgy, hogy az észterezéshez a megfelelő sav halogenidjét vagy anhidridjét alkalmazzuk célszerűen valamilyen savmegkötőszer - például piridin - jelenlétében, és 20-100 ‘C hőmérséklettartományban dolgozunk. Ha az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott (II) vagy (III) általános képletű kiinduló anyagban nemkívánt mellékreakciókra hajlamos hidroxilcsoportok vannak jelen, akkor ezek védett formában alkalmazhatók. A hidroxilcsoport védelmére ismert, általánosan használt védőcsoportokat - például benzilcsoportot - alkalmazhatunk. E védőcsoportokat a célzott reakció végrehajtása után az a) eljárási lépésnek megfelelően eltávolítjuk. Ha az eljárásban optikailag aktív kiinduló anyagokat alkalmazunk, akkor közvetlenül az (I) általános képletű vegyületek vagy észtereik optikailag aktív izomerjeihez jutunk. Eljárhatunk azonban úgy is, 5 hogy az eljárás eredményeként kapott keverékekből - például a racemátokból vagy a diasztereomer keverékekből - különítjük el a tiszta, optikailag aktív izomereket a d) eljárási lépés értelmében, aminek során bármilyen e célra alkalmas, ismert és a gya- 10 korlatban bevált módszert alkalmazhatunk. A (II) és (ül) általános képletű kiinduló anyagok ismertek, vagy ismert eljárásokhoz hasonló módon előállíthatók; például a (II) általános képletű vegyületek esetében a teofillin vagy analógjainak 7-N-al- 15 kilezésével vezetjük be a kívánt R2 csoportot. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jelleggű példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 20 8-[a-(Hidroxi-metil)-(3,4-dimetoxi-benzil-amino)]-koffein [(I) általános képletű vegyület, amelyben Rí és R2 jelentése metilcsoport, R3 hidrogénatomot, R4 HOCH2-csoportot, R5 metoxicsoportot, és R7 3-as helyzetben kapcsolódó metoxicsoportot jelent] előál- 25 lítása 5 g 8-klór-koffeint és 5,6 g a-(hidroxi-metil)-(3,4- dimetoxi- benzil)-amint 8 ml trietil-aminnal együtt oldunk 200 ml etanolban, és utána a reakcióelegyet olajfürdőn keverés közben, autoklávban 76 órán át 30 170 °C hőmérsékleten melegítjük, majd bepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. A terméket vízzel mosva a tiszta, cím szerinti vegyülethez jutunk, op. 217-218 *C. Hasonló módon állítjuk elő az alábbi (la) általános 35 képletű vegyületeket: A példa sorszáma Rí R2 R4 Rs R7 Op."C 2. CH3-ch3-H CH3O(3)CH30-237-239 3. ch3-CH30-(CH2)2-H CH3O(2)CH30-147-149 4. CH2=CH-CH2-CH30-(CH2)2-H CH3O(3)CH30-116-117 5. ch2=ch-ch2-HO-(CH2)2-H CH3O(3)CH30-163-164 6. ch3-CH30-(CH2)2-H CH3O(3)CH30-154-154,5 7. CH3-CH30-(CH2)2-HO-CH2-CH3O(3)CH30-139-140 8. CH3-HO-(CH2)2-HO-CH2-CH3O(3)CH30-192-193 9. ch3-HO-(CH2)2-H CH3O(3)CH30-174-175 10. ciklopropil-metil CH30-(CH2)2-H CH3O(3)CH30-130-131 11. CH3-CH30-(CH2)2-ch3o-ch2-CH3O(3)CH30-106-109 12. CH3-CH30-(CH2)2-CH3-CO-O-CH2 CH3O(3)CH30-140,5-141 13. ch2=ch-ch2-1,3-dioxolan-2-il-metil ch3-co-o-ch2-CH3O(3)CH30-113-114 14. ch2=ch-ch2-1,3-dioxolan-2-il-metil H CH3 (3)CH30-126-128 15. ch3-1,3-dioxolan-2-il-metil H CH3O(3)CH30-200-201 16. CH3-CH3-C0-0-(CH2)2- h CH3O(3)CH30-162,5-163 17. ciklopropil-metil 1,3-dioxolan-2-il-metil H-CH3O(3)CH30-139,5-141 3
