199840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás xantinszármazékok előállítására
1 HU 199840 B 2 A példa sorszáma Rí R2 R4 Rs R7 Op. "C 18. 1,3-dioxolanch2 =ch-ch2--2-il-metil HOCH2-CH30-(3)CH30-113-115 19. CH3-HO-(CH2)2 CH30-CH2-CH30-(3)CH30-147-149 20. ciklopropilch3--metil HOCH2-CH30-(3)CH30-0 21. CH3-CH30-(CH2)2-CH30 (3)CH30-0 (CH3)2 N-CO-0-CH2-A 12., 13. és 16. példa szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 7., 18., illetve 9. példa szerinti vegyületet ecetsavanhidriddel acetilezzük. E reakciót 15 a szokásos módon, oldószerként diklór-metán alkalmazásával, piridin jelenlétében körülbelül 20 °C hőmérsékleten játszatjuk le. A 19. példa szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő vegyületet - amelyben az R2 0- 20 benzil-csoporttal védett formában van - debenzilezzük. Az O-benzil-származékot az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan készítjük azzal az eltéréssel, hogy 8-klór-koffein helyett kiinduló anyagként 7- (benziloxi-etil)-bróm-teofillint alkalmazunk. A debenzilezést 25 környezeti nyomáson, 20 °C hőmérsékleten, etanolos oldatban, 10%- os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hajtjuk végre. (I) R-izomer: op.: 165-166 °C, [oc]20d= +30 °C (c—1,1, metalonban). 30 (2) R-izomer: op.: 54-56 'C, [a]20D= +23 ”C, (c=l,l, diklór-metánban). A 20. példában az R-izomert úgy kapjuk, hogy kiinduló anyagként R-(a-hidroxi-metil-3,4-dimetoxibenzil)-amint alkalmazunk, és az alábbiakban leírt 22. példa szerint járunk el. A 21. példában az R- izomert a 22. példa szerint előállított termékből kapjuk úgy, hogy ezt dioxánban nátrium-hidrid jelenlétében körülbelül 20 ’C hőmérsékleten dimetil-amino-karbonil-kloriddal reagáltatjuk. Az alábbi táblázat szerinti (Ib) általános képletű vegyületeket az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő: a 22. és 23. példa esetében optikailag aktív kiinduló anyagokat alkalmazunk: a 24. példa és 25. példa esetében úgy járunk el, hogy a 22. példa, ill. 23. példa szerinti termékeket fázis- transzfer módszerrel alkilezzük. A példa R4 Konfiguráció Op.: [a]20D (c=diklórsorszáma a *-gal jelölt “C -metanolban) helyen 22. hoch2-R 129-130 +15,3(1) 23. HOCH2-S 129-130-16,0(1) 24. CH30-CH2-R 104-105 +55,7(1,05) 25. CH30-CH2-s 104-105-56,5(1,01) A 22. példában úgy járunk el, hogy a 8-bróm-(2- metoxi-etil)- teofillint R-(cc-hidroxi-metil)-3,4-dimetoxi-benzil-aminnal reagáltatjuk. A 23. példában úgy 45 járunk el, hogy az előbbi bróm- teofillin-származékot S-(a-hidroxi-metil)-3,4-dimetoxi-benzil- aminnal hozzuk reakcióba. A 24. és 25. példák szerinti vegyületek előállítása 5 g nátrium-hidroxidot 10 ml vízben oldunk, majd 50 szobahőmérsékleten 0,7 ml benzil-dimetil-ammóniumhidroxidot adunk hozzá. Ez az egyik fázis. 1,1 g 22., ill. 23. példában előállított terméket 15 ml diklór-metánban oldva készítjük elő a másik fázist. A két fázist egymás fölé rétegezzük, és igen erélyes keverés közben 55 8 óra alatt 1 ml dimetil-szulfátot adagolunk hozzá. A keverést további 20 órán át folytatjuk, majd az így kapott keveréket diklór- metánnal hígítjuk, elválasztjuk, a szerves fázist híg borkősavoldattal extraháljuk, majd vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáttal 60 szárítjuk. Az így kapott terméket szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk: eluálószerként 1% metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk. A találmány értelmében a fenti 22. és 24. példában kapott izomerek előnyösebbek, mint a 23. és 25. 65 példák szerint kapott izomerek, mert állatkísérletek szerint aktivitásuk nagyobb. A fentiek szerint meghatározott (I) általános képletű vegyületek és észtereik hörgőtágító és asztma elleni hatással rendelkeznek, s ez állatkísérletekkel igazolható. „A” példa: A bronchustágító hatás vizsgálata 1. A bronchusgörcsoldó hatás igazolása in vitro körülmények között 1.1 Tengerimalac izolált légcsövére kifejtett hatás vizsgálata Frissen leölt tengerimalacból kimetsszük a légcsövet, és merőleges síkban mintegy 2 mm vastagságú spirálisokra vágjuk. E csíkokat külön-külön rozsdamentes acélból készült kampókra erősítjük függőleges irányban, amelyek egyikét a szerv fürdő alapjához rögzítjük, a másikat pedig a feszülést jelző átvivőfejhez erősítjük. A gyűrűket 37 ’C hőmérsékletű, módosított Tyrode-oldatba helyezzük, amelyet 95:5 térf./térf. arányú oxigén/szén-dioxid gázeleggyel öblítünk. Az így előkészített csikókat 1 g súllyal terheljük: ekkor spontán tónus (feszülés) jön létre, amely - egyensúlyozási peridódus eltelte után - görcsoldó 4
