199838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [1,2-a] kinolin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199838 B 2 Mesterségesen lélegeztetett kurarizált patkányok elektrokortikogrammjára gyakorolt hatás A vegyületek nyugtató vagy altató hatását a patkány elektrokortikogrammjára gyakorolt hatásuk megfigyelése útján határozzuk meg Deporteere H. (Rév. E.E.G. Neurophysiol. 10/3, 207-214 (1980)) és Deporteere H. és Decobert M. ( J.Pharmacol. (Paris) 14/2, 195-265 (1983)) módszerével. A vizsgálandó vegyületeket ip. úton 1-30 mg/kg közötti, növekvő dózisokban alkalmazzuk. A vegyületek alvási jeleket váltanak ki 3-30 mg/kg dózisokban. Nátrium-4-hidroxi-butiráttal indukált ’’álom" időtartamára kifejtett hatás E hatást a nátrium-4-hidroxi-butiráttal (GHB) kiváltott ’’álom” idejének befolyásolása alapján határozzuk meg kurarizált patkányom 200t20 g súlyú hím Charles River patkányokat használunk. Alloforin 1 mg/kg ip. dózisával kurarizált patkányokat mesterségesen lélegeztetünk az orrokra helyezett maszk segítségével (légzési gyakoriság=50/min; belélegzett térfogat=14 ml). A nyelőcsövet előzetesen lekötöttük, hogy elkerüljük a levegőnek a gyomorba való bejutását A homlok-koponyafalcsonti és nyakszirti agykéreg-elektródik lehetővé teszik az elektrokortikográfiás aktivitás regisztrálását 6 mm/sec sebességgel működő Grass-féle poligráf (79 P modell) segítségével. Az állatokat helyi érzéstelenítés alatt (2% xilokain) készítjük elő. A kísérlet teljes ideje alatt állandó hőmérsékleten (37,5 *C) tartjuk őket A patkány előkészítése után 10 perccel 200 mg/kg nátrium-4- hidroxi-butirátot fecskendezünk be a farki vénába. A nátrium-4-hidroxi-butirát beadása után 3 perc múlva 10 mg/kg vizsgálandó vegyületet adunk be ip. úton. A jeleket a GHB injekciója után 75 percen át 15 perces periódusokban értékeljük. Ezen elemzési idő alatt meghatározzuk az ’’álom” teljes időtartamát Egy 15 állatból álló standard sorozat lehetővé teszi a ”GHB-álom” tartamának pontos meghatározását. Az eredmények statisztikus elemzését Mann-Whitnex-féle ”U” próbával hajtjuk végre. Egyes vegyületek csökkentik a GHB hatását (24%ig csökkentik az álom idejét 10 mg/kg dózisnál), míg más vegyületek potencirozzák ezeket a hatásokat (18%-ig fokozzák 10 mg/kg dózisnál, vagy 30%- ig 30 mg/kg dózisnál). Az is megállapítható, hogy a hatások ellentétesek lehetnek attól függően, hogy a vegyületeket nagy vagy kis dózisokban alkalmazzuk. E különböző próbák eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek szorongásoldó, álomhozó, altató és görcsoldó tulajdonságokkal rendelkeznek; a találmány szerinti vegyületek szorongásos állapotok, alvászavarok és más neurológiai és pszichiátriai betegségek, éberség-zavarok kezelésére, a geriátriában különösen agy-érrendszeri károsodásoknak és agyi szklerózisnak tulajdonítható viselkedésbeli zavarok, valamint koponyasérülések okozta emlékezetkihagyások és metabolikus encefalopátiák kezelésére használhatók. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol X jelentése hidrogén-, halogénatom vagy metil-, metoxi-, metil- tio- vagy metil-szulfonil-csoport, Y jelentése 6-, 7- vagy 8-helyzetű hidrogén-, halogénatom vagy metilcsopoit, RÍ és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelet, vagy együtt tetrametilén-, pentametilén-, 3- metil-3-aza-pentametilén-, 3- etoxi-karbonil-3-aza-pentametilén- vagy 3-oxa-pentametilén-csoportot képeznek -, valamint gyógyászatiig elfogadható szerves savakkal képezett addiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (D) általános képletű kinolint - ahol Y jelentése a megadott - egy fentebb meghatározott X szubsztituenst viselő alfa-bróm-acetofenonnal reagáltatunk és az így kapott (ül) általános képletű vegyületet - ahol X és Y jelentése a fenti -melegítés közben, ammónium-acetát és vas-triklorid jelenlétében ciklizáljuk, vagy b) egy (IV) általános képletű 2-amino-kinolint - ahol Y jelentése a fenti - a megadott X szubsztituenst viselő alfa-bróm- acetofenonnal reagáltatunk, majd az előbbiek szerint előállított (V) általános képletű vegyületet - ahol X és Y jelentése a fenti - formilezzük, a kapott (VI) általános képletű aldehidet - ahol X és Y megadott -egy (VH) általános képletű alkohollá - ahol X és Y megadott -redukáljuk, amelyet (VIII) általános képletű nitrillé - ahol X és Y a megadott - alakítunk át, majd ezt i) savas közegben hidrolizáljuk és a kapott (IX) általános képletű savat - ahol X és Y a megadott -egy R1-NH-R2 általános képletű aminnal - ahol RÍ és R2 jelentése a fenti - reagáltatjuk, vagy ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol RÍ és R2 jelentése hidrogénatom, és Y és X jelentése a megadott, a kapott (VIH) általános képletű nitrilt lúgos közegben hidrolizáljuk, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű amid előállítására, ahol RÍ és R2 metilcsoportot jelent, és Y és X jelentése a megadott, a kapott (I) általános képletű amidot - ahol RÍ és R2 hidrogénatomot jelent, és Y és X jelentése a megadott, közvetlenül metilezünk, majd egy kapott (I) általános képletű vegyületet- ahol a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - lehetséges és kívánt esetben valamely savval képezett addiciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1985. 08. 06.) 2. Eljárás nyugtató és görcsoldó hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy gyógyszerészetiig elfogadható szerves savakkal képezett addiciós sói alakjában - ahol X, Y, RÍ és R2 az 1. igénypontban megadott - a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
