199838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [1,2-a] kinolin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199838 B 2 Vegyület Y X RÍ R2 Bázis/só (x) OpCQ 10. 8-CL 4-C1 H-ch3 00 290,5-291 11. 8-C1 4-C1-CH3-CH3 00 259-260 12. 7-a 4-C1 H-ch3 00 300-302 13. 7-C1 4-C1-CH3-CH3 00 248-250 14. 6-C1 4-C1 H-CH3 00 306-307 15. 6-C1 4-C1-ch3-ch3 00 248-249 16. 7-F 4-C1 H-ch3 00 304-305 17. 7-CH3 4-C1 H-ch3 00 269-271 18. H 4-CH3 H-CH3 00 265-266 19. H 4-CH3-CH3-CH3 00 181-182,5 20. H 4-OCH3 H-ch3 00 264-265 21. H 4-OCH3-CH3-ch3 00 194-196 22. H 4-SCH3 H-ch3 00 284-287 23. H 4-SCH3-CH3-ch3 00 172-173 24. H 3-C1 H-CH3 00 261-262 25. H 3-C1-CH3-ch3 00 138-140 26. H 2-C1 H-CH3 00 222-224 27. H 2-C1-CH3-ch3 00 165-167 28. H H H-ch3 00 264-266 29. H H-ch3-ch3 00 173-175 30. H 4-SO2CH3 H-ch3 00 279-280 31. H 4-SO2CH3-ch3-ch3 00 244-245 (x):00= szabad bázis 15= metánszulfonát A találmány szerinti vegyületekkel elvégzett farmakológiái próbák a vegyületek terápiás hatékonyságát igazolják. Cardiazoft-lal indukált klónusos rángások antagonizálása egéren A próbát Goodman és munkatársai (J. Pharm. Exp. Ther- 108, 168-176) szerint hajtjuk végre. Az egerek a vizsgálandó vegyületeket, vagy csak oldószert kapnak 30 perccel (intraperitoneálisan, ip.), vagy 60 perccel (per os, p.o.) 35 mg/kg Cardiazol® intravénás (iv.) injekciója után. Ezután az állatokat 1 órán át megfigyelés alatt tartjuk és minden csoportnál feljegyezzük a klónusos rángásokat mutató egerek százalékát (100% klónusos rángás és 10-20% tónusos rángás a kontroll állatoknál). Minden dózisnál kiszámítjuk a kontroll állatokhoz viszonyított védelem százalékát, aminek alapján grafikusan meghatározható az ED50 érték, vagyis az a dózis, amely az állatok 50%-át megvédi a Cardiazol® görcsképző hatásától. A találmány szerinti vegyületek ED50 értéke 0,01-30 mg/kg ip. adás és 0,1-30 mg/kg orális adás esetén. ”Betemetési" próba egéren ("Burying test”) E próbát Pinel J.P.J., Treit D., Ládák F. és McLennan A.J. szerint hajtjuk végre (Animal learning and behavior 8, 447-451 (1980)). Idegen testek jelenléte az állatok megszokott környezetében ellenérzést kiváltó szituáció, melyre az állatok úgy reagálnak, hogy a támadás (üveggolyó) tárgyát a ketrec fűrészporába ássák be. Szorongásoldó szerek hatására csökken az idegen test jelenléte által okozott rettegés: az állatok kevesebbet temetnek be. Ekkor megállapítjuk a betemetetlenül maradt golyók számát. CDI törzsű (Charles River) hím patkányoknak a 25 üveggolyót tartalmazó ketrecekbe való betételük előtt 30 perccel (ip.) vagy 60 perccel (p.o.) adjuk be a vizsgálandó vegyületeket. 30 perc múlva megszámoljuk a betemetetlen golyókat. Kiszámítjuk a kontroŰ állatokhoz viszonyított százalékot. így meghatározzuk az ED50 értéket, azaz a vegyület-dózist mg/kg-ban, amely a kezelt állatoknál felére csökkenti a betemetett golyók számát, összehasonlítva a kontrollokkal. A találmány szerinti vegyületek ED50 értéke 0,3-30 mg/kg ip. adás esetén. Ital-konfliktus próba patkányon E próbát Vogel J.R., Beer B. és Clody D.E. írta le (Psychopharmacológia 21, 1-7 (1971)). Wistar (IFFA Credo) patkányokat használunk. Az ivóvizet a próba előtt 24 órával megvonjuk. A próba napján, a találmány szerinti vegyületekkel való ip. kezelés után 30 perccel mindegyik patkányt rácsos, villamosítható fenekű, áttetsző műanyag ketrecbe (24 x 20 x 21 cm) helyezünk. Az ivóvizet a ketrec egyik falából a ketrec aljától 3 cm-re benyúló pipetta segítségével adagoljuk. 10-90 másodperc keresés után az állat megtalálja a pipettát és elkezd inni. 20 nyelvcsapás után (OMNITECH anxiométerrel regisztrálva) a patkánynak a nyelv szintjén 0,07 mA erősségű elekromos sokkot adunk le (anxiométer által), amely megszűnik, amikor a takány elengedi a pipettát. Az első sokk leadását 3 perces időszak követi, amely alatt az állat minden 20 nyelvcsapás után egy sokkot kap; ez az állat ivásának megszűnéséig, vagy a 3 perces időszak végéig tart. E kísérleti körülmények között a kontroll állatok átlagosan 3-6 sokkot kapnak. Feljegyezzük a kezelt állatoknak leadott sokkok számát és Dunett-próba segítségével összehasonlítjuk a kontroll állatokéval, így meghatározzuk az EDM értéket, azaz a legkisebb hatásos adagot, amely az állat által kapón sokkok számát szignifikánsan növeli első dózisnak felel meg, összehasonlítva a kontrollokkal. Az EDM énék 3-100 mg/kg közé esik ip. adás esetén. 30 35 40 45 50 55 60 65 4
