199837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(biciklusos heterociklusos-alkil)-N-benzimidazolil-, vagy-N-imidazopiridinil-4-piperidinamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199837 B 2 Sorszám Rl-a A’=A2-A3-A4 bázis vagy só O.p. CC) 85. 2-piridinil-N=CH-CH=CH-3HBr 265,5 86. 4-F-C4H4-CH=N-CH=CH-2HBr.H20 291,6 87. 4-F-C6H4-CH=CF-CF=CH-2HBr 210,6 88. 4-tiazolil-CH=CH-CH=CH-2HBr.H20 223,5 89. 3-CH3-C6H4-CH=CH-CH=CH-2HBr 11. példa 50 tömegrész l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-amino-N(4-piperidinil)- lH-benzimidazol-dihidrobromidot vízzel felveszünk, majd a szabad bázist 50 %-os nátrium-hidroxid-oldat adagolásával felszabadítjuk és 15 diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szilijük és bepároljuk. A maradékot 2-propanonban forraljuk, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 17 tömegrész (87,5 %) mennyiségben a 215,5 ”C olvadáspontú l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2- amino-N-(piperidinil)-lH-benzimidazolt (90. köztitermék) kapjuk. 12. példa Keverés közben 2,1 tömegrész 3-butén-2-on, 9,7 súlyrész l-[(4- fluor-fenil)-metil]-2-amino-N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol és 120 tömegrész etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összeöntjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanon és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. így 5 tömegrtész (42 %) mennyiségben a 131,3 °C olvadáspontú 4-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2- il]-amino]-l-piperidinil]-2-butanont (91. köztitermék) kapjuk. Az előző lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 47,5 tömegrész 500 tömegrész ecetsavval készült oldatához keverés közben megsavanyítás céljából jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk, majd ezután cseppenként hozzáadagolunk 11,8 tömegrész ecetsavas bróm-oldatot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd a kicsapódott terméket kiszűrjük és 2-propanonban szuszpendáljuk. A terméket azután kiszűrjük, majd szárítjuk. így 23 tömegrész (48.3 %) mennyiségben l-bróm-4-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]- 1H- benzimidazol-2-il]-amino]-l-piperidinil]-2-butanon- dihidrobromidot (92. köztitermék) kapunk. 13. példa 9 tömegrész oxirán, 3,24 tömegrész l-[(4-fluorfenil)-metil]-2- amino-N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol és 400 tömegrész metanol elegyét először szobahőmérsékleten 1 éjszakán át, majd ezután 50 20 °C-on 4 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tar- 25 talmazó frakciókat összgyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 4-metil-2-pentanon és diizopropil- éter elegyéből kristályosítva 15 súlyrész mennyiségben a 138,7 °C olvadáspontú 4-[l-(4-fluor-fenil-metil)-1 H-benzimidazol-2-il- amino]-1 -(2-hid- 30 roxi-etil)-piperidint (93. köztitermék) kapjuk. 14. példa 70 °C-on 11,5 tömegrész 4-klór-butánnitril, 48,5 tömegrész l-(4- fluor-fenil-metil)-2-amino-N-(4-pipe- 35 ridinil)-lH-benzimidazol- dihidrobromid, 30 tömegrész nátrium-karbonát és 270 tömegrész N,N-dimetil-formamid elegyét egy éjszakán át keverjük, majd vízbe öntjük és a vizes elegyet triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepá- 40 roljuk. A maradékot 4- metil-2-pentanon és diizopropil-éter elegyéből kétszer kristályosítjuk. így 2,2 tömegrész (80 %) mennyiségben a 130,5 "C olvadáspontú 4-[ [ 1 - [(4-fluor-fenil)-emetil]-1 H-benzimidazol- 2- il]-amino]-l-piperidin-butánnitrilt (94. köztitermék) 45 kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő szabad bázis formájában a (LV) általános képletű köztitermékek. Sorszám R1-a'=a2-a3=a4-O.p. CC) 95. 4-F-CöH4-CH2--N=CH-CH=CH-183,7 96. (2-piridinil)-metil-CH=CH-CH=CH-152,6 91* 4-F-C6H4-CH2-CH=CH-CH=N-173,9 98. (2-furanil)-metil-CH=CH-CH=CH-194,4 99. (2-piridinil)-metil-N=CH-CH=CH-170,0 100. (2-furanil)-metil-N=CH-CH=CH-157,0 101. (2-tienil)-metil-CH=CH-CH=CH-191,7 102. C6H5-CH2--CH=CH-CH=CH-180,4 103. 4-F-C6H4-CH2--CH=CH-C(OCH3)=CH-174,8 104. 4-F-C6H4-CH2--CH=C(OCH3)-CH=CH 222,0 105. fenil-CH=CH-CH=CH-106. 3-CH3-C6H4-CH2--CH=HCH-CH=CH-* hemihidrát 10
