199837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(biciklusos heterociklusos-alkil)-N-benzimidazolil-, vagy-N-imidazopiridinil-4-piperidinamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199837 B 2 Hasonló módon állítható elő a 4-[[l-(2-furanil-metil)-1 H- benzimidazol-2-il]-amino]-1 -piperidin-butánnitril (107. köztitermék). 15. példa Nitrogénatmoszférában keverés közben 2,5 tömegrész lítium- alumínium-hidrid és 225 tömegrész tetrahidrofurán keverékéhez cseppenként hozzáadjuk 13 tömegrész 4-[[l-(2-tienil-metil)-lH- benzimidazol-2- il]-amino]-1 -piperidin-acetonitril tetrahidrofuránnal készült oldatát Az adagolás befejezése után a keverést folytatjuk 3 órán át, miközben a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet visszafolyatű hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezt követőén a reakcióelegyet jeges 15 fürdőben lehűtjük, majd 2,5 tömegrész víz, 7,5 tömegrész 15 %-os nátrium-hidroxid-oldat és 7,5 tömegrész víz egymás utáni adagolása útján elbontjuk Ezután az így kapott elegyet Hyflo márkanevű szűrőanyagon átszűrjük, majd a szúrletet bepároljuk. A 20 maradékot acetonitrilből kristályosítva 9,5 tömegrész (72 %) mennyiségben a 137,1 'C olvadáspontú N[ 1 -(2-amino-etil)-4-piperidinil]-2-amino-1 -(2- tienilmetil)-lH-benzimidazolt (108. köztitermék) kapjuk. 5 16. példa Normál nyomáson és szobahőmérsékleten 12 tömegrész 4-[[l-[(4- fluor-fenil)-metil]-lH-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-amino]-l- piperidin-acetonitril és 200 tömegrész, ammóniával telített metanol elegyét 2 10 tömegrész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítva 10 tömegrész (78 %) mennyiségben a 116,9 °C olvadáspontú N-[l-(2-amino-etil)-4- piperidinil]-2- amino-1 -[(4-fluor-fenil)-metil]-1 H-imidazo[4,5- b]piridin-monohidrátot (109. köztitermék) kapjuk. Az előzőekben ismertetett módon eljárva és ekvivalens mennyiségben vett megfelelő kiindulási anyagokat használva szabad bázis formájában a következő (LVI) általános képletű köztitermékek állíthatók elő. Sorszám n R1-A'=A2-A3=A4-O.p. ("C) 110. 4 4-F-C6H4-CH2--CH=CH-CH=CH-111. 2 4-F-C6H4-CH2--N=CH-CH=CH-174,5 112. 2 (2-piridinil)-metil-CH=CH-CH=CH-145,1 113. 2 (2-fúranil)-metil-CH=CH-CH=CH-163,0 114. 2 (2-piridinil)-metil-N=CH-CH=CH-151,1 115.* 2 (2-furanil)-metil-N=CH-CH=CH-182,0 116. 2 C6H5-CH2--CH=CH-CH=CH-131,6 117. 2 4-F-C6H4-CH2--CH=CH-C(OCH3)=CH-118. 2 4-F-C6H4-CH2--CH=C(OCH3)-CH=CH-119. 2 C6H4-CH=CH-CH=CH-120. 2 3-CH3-C6H4-CH2--CH=CH-CH=CH-121. 4 (2-furanil)-metil-CH=CH-CH=CH* 1:3 mólarányú (E)-2-butén-dikarboxilát-monohidrat só 17. példa 80 °C-on 12 tömegrész N-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-2-amino- 1 -[(4-fluor-fenil)-metil]-5-metoxilH-benzimidazol 150 tömegrész 48 %-os vizes hid- 45 rogén-bromid-oldattal készült oldatát 48 órán át keveijük, majd bepároljuk és a maradékot 2-propanolban szuszpendáljuk. A terméket ezután kiszűrjük és szárítjuk. így 18,5 tömegrész (95,7 %) mennyiségben a +250 °C olvadáspontú 2- [[l-(2-amino-etil)-4-piperi- 50 dinil]-amino]-5-hidroxi-1 -[(4-fluor- fenil)-metil]-1H- benzimidazol-trihidrobromid-monohidrátot (122. köztitermék) kapjuk. 18. példa 55 Keverés közben 12,6 tömegrész szén-szulfid, 5,2 tömegrész N,N’- metán-tetrail-bisz[ciklohexil-amin] és 45 tömegrész tetrahidrofurán -10 °C-ra lehűtött elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 8,5 tömegrész N-[l(2-amino-etil)-4-piperidinil]-2- amino-1 -(2-furanil-metil)-lH-benzimidazol 45 tömegrész tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegy keverését szobahőmérsékleten egy éjszakán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metánt használva. A tiszta frakciókat összgyűjtjük, majd az eluálószert bepároljuk. A maradékot acetontrilből kristályosítva 6,7 tömegrész l-(2furanil-metil)-2-amino-N-[l-(2- izotiocianáto-etil)-4-piperidinil]-lH-benzimidazolt (123. köztitermék) kapunk. Sorszám m R1-A*=A2-A3=A4-124. 2 4-F-C6H4-CH2--CH=CH-CH=N-125. 2 (2-piridinil)-metil-N=CH-CH=CH-126. 2 4-F-C6H4-CH2--N=CH-CH=CH-127. 2 (2-piridinil)-metil-CH=CH=CH=CH-11
