199837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(biciklusos heterociklusos-alkil)-N-benzimidazolil-, vagy-N-imidazopiridinil-4-piperidinamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199837 B 2 Szakember számára nyilvánvaló, hogy a cisz- és transz diasztereomer racemátok tovább rezolválhatók optikai izomerjeikre, azaz cisz-(+)-, cisz(-)-, transz(+)-. és transz-(- )-izomerekre isméit módon. Természetesen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek sztereomékiai izomer formáit A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A. Köztitermék előállítása 1. példa 90 tömegrész 4-klór-3-nitro-piridin, 71 tömegrész 4-fluor-benzil- amin, 63 tömegrész nátrium-karbonát és 900 tömegrész N,N-dimetil- acetamid keverékét 50 ‘C-on 1 órán át keveijük, majd vizet adunk hozzá és a vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szántjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szántjuk. így 106 súlyrész (75 %) mennyiségben a 136,8 °C olvadásponttá N-[(4-fluorfenil)-metil]-3-nitro-4-piridinamint (1. köztitermék) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a (XLVIII) általános képletű köztitermékek is. Sorszám Rla A*=A2-A3=A4 R" O.p. (‘C) 2. 2-furanil -CH=CH-CH=CH-NO2 85,6 3. 4-F-C6H4 -CH=CH-CH=N-nh2 4. 4-F-C6H4 -CH=N(—>0)-CH=CH-NO2 5. 2-piridinil -N=CH-CH=CH-NO2 113,6 6. 2-tienil -CH=CH-CH=CH-NO2 7. 4-F-C6H4 k:h=c(och3)-ch=ch- -NO2 8. 4-F-C6H4 -CH=CH-C(OCH3)=CH -NO2 9. 4-F-C6H4 -CH=CH-C(CH3)=CHNO2 99,9 10. 2-tienil -N=CH-CH=CH-NO2 12. 5-metil-2- -N=CH-CH=CH-furanil-NO2 2. példa Keverés közben 0 ‘C-on 8,7 tömegrész N-[(4-fluor-fenil)-metil]-4- nitro-3-piridinamin-l-oxid és 150 tömegrész triklór-metán oldatához cseppenként hozzáadjuk 10,2 tömegrész foszfor-triklorid 75 tömegrész triklór-metánnal készült oldatát, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet elhűtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot triklórmetánnal keverjük, majd a terméket kiszűijük és szárítjuk. így 9 tömegrész mennyiségben N-[(4-fluor-fenil)-metil]-4-nitro-3- piridinamin-monohidrokloridot (13. köztitermék) kapunk. 3. példa 56 tömegrész N-(3-nitro-3-piridinil)-2-piridil-metilamin, 2 tömegrész 4 %-os etanolos tiofén-oldat és 400 tömegrész, ammóniával telített metanol elegyét normál nyomáson és szobahőmérsékleten 4 tömegrész 5 % fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítva 43,5 tömegrész mennyiségben a 134,9 *C olvadásponttá N2-(2- piridinil-metil)-2,3-piridindiamint (14. köztitennék) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a (XLIX) általános képletű vegyületek is. Sorszám Rla a‘=a2-a3=a4 28 29 bázis vagy O.p. só CQ 15. 2-furanil-CH=CH-CH=CH-bázis 16. 4-F-C6H4-CH=CH-N=CH-bázis 163,7 17. 4-F-C6H4-CH=N-CH=CHHQ 208,9 18. 2-tienil-CH=CH-CH=CH-bázis 19. 2-furanil-N=CH-CH=CH-bázis 20. 4-F-C6H4-CH=C(OCH3)-CH=CH- bázis 21. 4-F-C6H4-CH^H-CÍOCH^H- bázis 22. 4-F-C6H4-CH=CH-C(CH3)=CH- bázis 23. 2-tienil-N=CH-CH=CH-bázis 24. 3-furanil-N=CH-CH=CH-bázis 25. 5-metil-2-N=CH-CH=CH-bázis-furanil 4. példa Keverés és hűtés közben 4 tömegrész nátrim-hidroxid 60 tömegrész vízzel készült oldatához egymás útán hozzáadunk 7,9 tömegrész kén-diszulfidot és 17,2 tömegrész 4-amino-l-piperidin-karbonsav- etilésztert, az adagolás során a hőmérsékletet 10 *C alatt tartva. A keverést ezután ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadunk 10,9 tömegrész klórhangyasav-etilésztert. Ekkor exoterm reakció megy végbe, amelynek eredményeképpen a reakcióelegy hőmérséklete közel 35 ‘C-ra emelkedik. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 60 ‘C-on 2 órán át keveijük, majd lehűtjük és metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 22 tömegrész (100 %) mennyiségben 4-izotioxianáto-l-piperidin- karbonsavetilésztert (26. köztitermék) kapunk maradékként. 5. példa Keverés közben 54 tömegrész 4-izotiocianáto-lpiperidin- karbonsav-metilészter, 48 tömegrész N2- (2-fúranil-metil)- 2,3-piridindiamin és 450 tömegrész tetrahidrofúrán elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd bepráoljuk és a maradékot 2-propanon és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, így 76 tömegrész (75 %) mennyiségben a 132,7 'C olvadáspontú 4-[[[2-[(2-furaml-metil)-aminoj-3-piridiniI]-amino- tioxo-metil]-amino]-l-piperidin-karbonsav-etilésztert (27. köztitermék) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a (L) általános képletű köztitermékek is. Sorszám R* A'=A2-A3=A4 O.p. (*C) 28. 2-furanil-metil -CH=CH-CH=CH-29. 4-F-C6H4-CH2 -CH=CH-CH=N-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
