199837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(biciklusos heterociklusos-alkil)-N-benzimidazolil-, vagy-N-imidazopiridinil-4-piperidinamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 199837 B

2

Sorszám R1

A>=A2-A3=A4 O.p. CC)

30.

4-F-C6H4-CH2-CH=CH-N=CH- 166,0

31.

4-F-C6H4-CH2-CH=N-CH=CH-32.

2-piridinil-metil-N=CH-CH=CH-33.

H-CH=CF-CF=CH-34.

2-tienil-metil-CH=CH-CH=CH-35.

4-F-C6H4-CH2-CH=CH-C(OCH3)=CH-36.

4-F-C6H4-CH2-CH=C(OCH3)-CH=CH-37.

4-F-C6H4-CH2-CH=CH-C(CH3)=CH-38.

ciklohexil-CH=CH-CH=CH-39.

2-tienil-metil-N=C-CH=CH-40.

3-furanil-metil-N=CH-CH=CH-41.

5-metil-2-furanil-metil -N=CH-CH=CH-6. példa

Szobahőmérsékleten 42,5 tömegrész 4-[(fenil-metil)-amino]-l- piperidin-karbonsav-etilészter, 30 tömegrész l-izotiocianáto-2- nitro-benzol és 270 tömegrész tetrahidrofurán elegyét 3 órán át keverjük, majd diizopropil-étert adunk hozzá és a keverést 1 éjszakán át folytatjuk. A kicsapódott terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 48,5 tömegrész (68,5 %) mennyiségben a 140 °C olvadáspontú 4-[[[(2-nitrofenil)-amino]-amino]-tioxo-metil]- (fenil-metil)-amino]-l-piperidin-karbonsav-etilésztert (42. köztitermék) kapjuk.

Az előző bekezdés szerinti vegyületből 48,5 tömegrész és 600 tömegtész, ammóniával telített metanol elegyét normál nyomáson és 30 'C hőmérsékleten 15 tömegrész 10 % fémtartalmú szénhordozós 5 palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort Hyflo márkanevű szűrőanyagon kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. így maradékként 47 tömegrész (100 %) mennyiségben 4-[[[(2-amino- fe- 10 nil)-amino]-amino]-tioxo-metil]-(fenil-metil)-amino]- 1- piperidin-karbonsav-etilésztert (43. köztitermék) kapunk.

7. példa

15 Keverés közben 74 tömegrész 4-[[[(2-[(2-furanilmetil)-amino]-3- piridil]-amino-tioxo-metil]-amino]-1 - piperidin-karbonsav- etilészter, 96 tömegrész higany(H)-oxid , 0,1 tömegrészé kén és 800 tömegrész etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 20 órán át forraljuk, majd Hyflo márkanevű szűrőanyagon átszűijük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítva 52,5 tömegrész (79 %) mennyiségben a 149,2 °C olvadásponttá 4-[[3-(2-furanil-metil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2- il]-amino]-l- 25 piperidin-karbonsav-etilésztert (44. köztitermék) kapjuk.

Hasonló módon állítható elő szabad bázis formájában a (LI) általános képletű köztitermékek.

Sorszám

R1

R2

A’=A2-A3=A4

o.p. cc)

45.

2-furanil-metil

H-CH=CH-CH=CH-135,8

46.

4-F-C6H4-CH2

H-CH=CH-CH=N-212,5

47*

4-F-C6H4-CH2

H-CH=CH-N=CH-48.*

4-F-C6H4-CH2

H-CH=N-CH=CH-168,6

49.

2-tienil-metil

H-CH=CH-CH=CH-142,7

50.

2-piridinil-metil

H-N=CH-CH=CH-141,3

51.

H

H-CH=CF-CF=CH-234,9

52.

4-C6H4-CH2

H-CH=CH-C(OCH3)=CH-53.

4-F-C6H4-CH2

H-CH=C(OCH3)-CH=CH-54.

H

c6h5-CH=CH-CH=CH-55.

4-F-C6H4-CH2

H-CH=CH-C(CH3)=CH-202,0

56.

ciklohexil

H-CH=CH-CH=CH-57.

2-tienil-metil

H-N=CH-CH=CH-58.

3-furanil-metil

H-N=CH-CH=CH-59.

5-metil-2-furanil-metil

H-N=CH-CH=CH-* dihidroklorid-monohidrát

8. példa

70 °C 57,5 tömegrész 4-(lH-benzimidazol-2-ilamino)-l-piperidin- karbonsav-etilészter, 33 tömegrész 2-(klór-metil)-piperidin- hidrokloird, 43 tömegrész nátrium-karbonát, 0,1 súlyrész kálium- jodid és 630 60 tömegrész N,N-dimetil-formamid elegyét egy éjszakán át keverjük, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 4 metil-2-pentanonnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisz- 65

55 títjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakcikókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonból kristályosítva 30 tömegrész (40 %) mennyiségben a 161,5 ”C olvadáspontú 4-[[[l-[(2-piridinil)- metil]-1 H-benzimidazol-2- il]-amino]-l-piperidin-karbonsav- etilésztert (60. köztitermék) kapjuk.

Hasonló módon állíthatjuk elő szabad bázis formájában a (LII) általános képletű köztitermékeket.

8