199837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(biciklusos heterociklusos-alkil)-N-benzimidazolil-, vagy-N-imidazopiridinil-4-piperidinamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199837 B 2 49. példa Keverés közben 4,1 tömegrész 3-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]- lH-benzimidazol-2-il]-amino]-l-piperidinil]-etil]-2,3-dihidro-6- metil-2-tioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-4(lH)-on, 5,6 tömegrész kálium-hidroxid, 81 tömegrész etanol és 8 súlyrész víz keverékéhez cseppenként hozzáadunk 60 tömegrész 3 %-os hidrogén- peroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át keveijük és ezután bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanonból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 2,2 tömegrész (55 %) mennyiségben a 187,6 °C olvadáspontű 3-[2-[4-[[l[(4-fluor-fenil)-metil]-1 H-benzimidazol- 2-il]-amino]-1- piperidinil]-etil]-6-metil-tieno[2,3-d]pirimidin- 2,4(1 H,3H)-diont (135. célvegyület) kapjuk. Hasonló módon állítható elő a 151,7 *C olvadáspontű 3-[2-[4-[[l- (2-furanil-metil)]-lH-benzimidazol-2- il]-amino]-l-piperidinil]- etil]-6-metil-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(lH,3H)-dion (136. célvegyület). 50. példa Keverés közben 4,86 tömegrész 2-amino-N-[2-[4- [[1 -[(4-fluor- fenil)-metil]-1 H-benzimidazol-2-il]-amino]-l-piperidinil]-etil]- benzamid, 1,4 tömegrész hangyasav és 45 súlyrész metil-benzol keverékét viszszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot triklór-metán, víz és ammónium-hidroxid-oldat elegyével felvesszük, majd a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítva 3,6 tömegrész (73 %) mennyiségben a 190,6 °C olvadáspontú 3-[2-[4-[[l-[(4-fluor- fenil)-metil]-1H- benzimidazol-2-il]-amino]-l-piperidinil]-etil]- 4(3H)kinazolinont (137. célvegyület) kapjuk. 51. példa 3,7 tömegrész 2-amino-5-metiltio-benzoesav és 8,2 tömegrész N-[2- [4-[[l-[(4-fluor-fenil]-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-amino]-1 - piperidinil]-etil]-formamid keverékét 150-160 °C-on 5 órán át keverjük, majd közvetlenül szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot dietil-éter és acetonitril elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűijük és szárítjuk. így 4,5 tömegrész (41,5 %) mennyiségben a 101,4 ”C olvadáspontú 3-[2-[4-[[l[(4-fluor- fenil)-metil]-1 H-benzimidazol-2-il]-amino]- 1 -piperidinil]-etil]- 6-metiltio-4(3H)-kinazolinont (138. célvegyület) kapjuk. 52. példa 3 tömegrész 2-amino-N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)metil]-lH- benzimidazol-2-il]-amino-l-piperidinil]etil]-benzamid, 20 tömegrész ecetsavanhidrid és 40 tömegrész víz keverékét 120 °C-on egy éjszakán át keverjük, majd lehűtjük és ammónium-hidroxid- oldatot adunk hozzá. Az így kapott elegyet ezután 4-metil-2- pentanonnal extraháljuk, majd au extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányű elegyét használva. A tiszta frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítva 2 tömegrész (67 %) mennyiségben a 185,5 'C olvadáspontú 3-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH- 4(3H- kinazolinont (139. célvegyület) kapjuk. Hasonló módon állítható elő a 155,7 'C olvadáspontú 3-[2-[-[[l- (2-furanil-metil)-lH-benzimidazol-2- il]-amino]-1 -piperidinil]- etil]-2-metil-4(3H)-kinazlinon (140. célvegyület). 53. példa Keverés közben 8,85 tömegrész 2-amino-N-[2-[4- [[1-[(4-fluor- fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-amino]-l-piperidinil]-etil]- benzamid, 1,9 tömegrész 2- propinkarbonsav-etilészter és 40 tömegrész etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot etanolban (E)-2-buténkarbonsavval sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 5,1 tömegrész mennyiségben a 3-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)metil]-lH- benzimidazol-2-il]-amino]-l-piperidinil]etil]-1,2,3,4- tetrahidro-4-oxo-2-kinazolin-ecetsav-etilészter (E)-2- buténdikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott, 195,6 "C olvadáspontú sóját (141. célvegyület) kapjuk ki. 54. példa 3,2 tömegrész N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]- 1H- benzimidazol-2-il]-amino]-l-piperidinil]-etil]-l ,2- fenilén- diamin, 1,25 tömegrész l,l’-bisz(lH)-imidazol-l-il)-metántion és 45 tömegrész tetrahidrofurán keverékét szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 4-metil-2- pentanonnal felvesszük, majd az így kapott oldatot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítva 1,9 tömegrész mennyiségben a 235,3 °C olvadáspontú l-[2-[4-[[l-[(4- fluorfenil)-metil]-1 H-benzimidazol-2-il]-amino]-1 -piperidi nil]- etil]-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-tiont (142. célvegyület) kapjuk. 55. példa Keverés közben 4,6 tömegrész N4-[2-[4-[[l-[(4- fluor-fenil)- metil]-1 H-benzimidazol-2-il]-amino]-1 - piperidinil]-etil]-4,5- pirimidin-diamin, 2,25 tömegrész N,N-dietil-etil-amin és 195 tömegrész diklór-metán keverékéhez cseppenként hozzáadunk 1,75 tömegrész tioszénsav-dikloridot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot hidrokloridsóvá alakít5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
