199837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(biciklusos heterociklusos-alkil)-N-benzimidazolil-, vagy-N-imidazopiridinil-4-piperidinamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199837 B 2 juk, etanol és 2-propanoI legyében. A sót kiszűrjük és szárítjuk. így 1 tömegrész (15,4 %) mennyiségben a 244,7 "C olvadáspontú 9-[2-[4- [[l-[(4-fluor-fenil)metil]-lH-benzimidazol-2-il]-amino]-l- piperidinil]etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-tion-trihidroklorid- dihidrátot (143. célvegyület) kapunk. 56. példa 7,5 tömegrész 6-klór-N4-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)metil]- 1 H-benzimidazol-2-ilJ-amino]- 1-piperidinil]etil]-4,5-pirimidin- diamint és 3,6 tőmegrész karbamidot együttesen melegítünk fel, míg mintegy 220 °C-t érünk el (ehhez mintegy 10 percre van szükség). A kapott ömledéket ezután lehűtjük, majd vízben szuszpendáljuk. A szilárd részt kiszűrjük, vízzel és etanollal mossuk, végül pedig N,N-dimetil-acetamid, etanol és víz elegyébdl átkristályosítjuk. így 3,9 tömegrész (49,9 %) mennyiségben a 266,2 *C olvadáspontú 6-klór-9-[2-[4-[[l-[(4-fluör-fenil)-metil]- 1H- benzimidazol-2-il]-amino]-l-piperidinil]-etil]-7,9-dih idro-8H- purin-8-ont (144. célvegyület) kapunk. Hasonló módon állítható eló a 260,5 *C olvadáspontú 9-[2-[4-[[l- [(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-amino]-l- piperidinil]-etil]-7,9-dihidro-8H- purin-8-on (145. célvegyület). 57. példa 5 tömegrész etil-etánimidát-hidroklorid, 9 tömegrész N6-[2- [4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol]-2-il]-amino]-1 - piperidinil]-etil]-2,3,6-piridintriamin és 100 tömegrész ecetsav keverékét szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot triklór-metánban feloldjuk, majd az oldathoz először vizet és ezután nátrium-hidrogén-karbonátot adunk mindaddig, míg a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfrásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanonból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 4,8 tőmegrész (48,5 %) mennyiségben a 202,0 *C olvadáspontú 5-amino-N-[2-[4-[[l-[(4-piperidinil]-etil]-2-metil- 1H- imidazol[4,5-b]-piridint (146. célvegyület) kapjuk. 58. példa ■ Keverés közben 6,5 tömegrész 3-bróm-4-oxo-l-piperidin-karbonsav- etilészter, 8,6 tömegrész N-[2-[4- [( 1 -[(4-fluor-fenil)-metil]-1H- benzidmidazol-2-il]amino]-l-piperidinil]-etil]-tiokarbamid és 80 tömegrész vízmentes etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A szabad bázist ezután nátrium-hidroxid- oldat adagolásával felszabadítjuk, majd 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot 2-propanon és etanol elegyében (E)-2-butén- dikarbonsavval sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük és szárítjuk. így 6,66 tömegrész mennyiségben a 2-[[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)- metil]-lH-benzimidazol- 2-il]-amino]-l-piperidinil]-etil]-amino]- 4,5-dihidro-tiazolo[4,5-d]piridin-6(7H)-karbonsav-etilészter (E)- 2- butén-dikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott savaddíciós sójának 183,4 "C olvadáspontú monohidrátját (147. célvegyület) kapjuk. 59. 7 tömegrész 6-klór-N4-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)- metil]-1 H-benzimidazol-2-il]-amino]-1 -piperidinil]-etil]-etil]- 4,5-pirimidin-diamin, 2,1 tömegrész szén-diszulfid és 90 tömegrész N,N-dimetil-formamid keverékét 70 *C-on 1 éjszakán át keverjük, majd vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet triklór- metánnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és 20 ’C-on vákuumban 1 éjszakán át szárítjuk. így 2,3 tömegrész (29 %) mennyiségben a 226,5 °C olvadáspontú 2-merkapto-7-[[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2 -il]- amino]-l-piperidinil]-etil]-amino-tiazolo[5,4-d]pirimidin- monohidrokloridot (148. célvegyület) kapjuk. 60. példa Keverés közben 2 tömegrész 2-tiazol-amin, 12,7 tömegrész 1-bróm- 4-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH- benzimidazol-2-il]-amino]-l- piperidinil]-2-butanon, 6,4 tömegrész nátrium-karbonát és 135 tömegrész metil-benzol keverékét vízelválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan kétszer tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítva 0,5 tőmegrész (5,3 %) mennyiségben a 222,7 °C olvadáspontú 2-amino-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-N- [ 1 -[2- (imidazo[2,1 -b]tiazol-6-il)-etil]-4-piperidinil]-lH-benzimidazolt (149. célvegyület) kapjuk. Hasonló módon állítható elő a következő két vegyület is: 2-amino-l -[(4-fluor-fenil)-metil]-N-[ 1 -[2-(imidazo -[1,2- a]piridin-2-il)-etil]-4-piperidinil]-1 H-benzimidazol (150. célvegyület), olvadáspontja 208,0 ’C; és 2-amino-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-N -[l-[2-(imidazo[3,2- a]pirimidin-2-il)-etü]-4-piperidinil]-1 H-benzimidazol (151. célvegyület), olvadáspontja 263,8 ’C. 61. példa Normál nyomáson és 20 ’C-on 4-tömegrész 2- amino-l-[(4-fluor- fenil)-metil]-N-[l-[2-(imidazo[3,2-a]pirazin-2-il)-metil]-4- piperidinil-1 H-benzimidazol, 50 tömegrész ecetsav és 80 tömegrész metanol keverékét 2 tömegrész 5 % fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfrásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot etanolban hidrokloridsóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük és szárítjuk. így 1,5 tömegrész (32 %) mennyiségbena 279,7 °C olvadáspontú 2-amino-l[(4-fluor-fenil)-metil]-N-[l-[(5,6,7,8- tetrahidro-imidazo[ 1,2-a]pirazin-2-il)-metil]-4-piperidinil]-1H- benzimidazol-trihidrokloridot (152. célvegyület) kapjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek hasznos hisztamin-antago-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
