199837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(biciklusos heterociklusos-alkil)-N-benzimidazolil-, vagy-N-imidazopiridinil-4-piperidinamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199837 B 2 Sorszám m R1 -a*=a2-a3=a4-128. 2 CeHs-129. 2 (2-tienil)-metil-CH=CH-CH=CH-130. 2 4-F-C6H4-CH2--CH=CH-CH=CH-131. 3 4-F-C6H4-CH2--CH=CH-CH=CH-132. 2 (2-furanil)-metil-N=CH-CH=CH-19. példa Keverés közben 5,4 tömegrész 3,4-piridindiamin, 16 tömegrész 1- (2-furanil-metil)-2-amino-N-[l-(2- izotiocianáto-etil)-4- piperidinil]-lH-benzimidazol és 135 tömegrész tetrahidrofurán elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd vákuukban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószedcént triklórmetán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat 10 összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk, így 18 tömegrész (87 %) mennyiségben N-(4-amino-3-piridinil)-N’-[2-[4-[[l-(2-furanil-metil)-lH-benzimi dazol-2- il]-amino]-l-piperidinil]-etil]-tiokaibamidot (133. köztitermék) kapunk. 15 Az előzőekben ismertetett módon eljárva és ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási anyagokat használva szabad bázis formájában a következő (LVin) általános képletű köztitermékek állíthatók elő. Szorszám L’ n R2 R1-A*=A2- a3=a4-O.p. CQ 134. 4-amino-3-piridinil 2 H 4-F-C6H4-CH2--CH=CH-CH=CH-135. 3-amino-2-piridinil 2 H 4-F-C6H4-CH2--CH=CH-CH=CH-136. 4-amino-3-piridinil 2 H 4-F-C6H4-CH2--CH=CH-CH=N-137. 4-amino-3-piridinil 2 H 2-piridinil-metil-N=CH-CH=CH-138. 4-amino-3-piridinil 2 H 4-F-C6H4-CH2-N=CH-CH=CH-139. 4-amino-3-piridinil 2 H 2-piridinil-metil-CH=CH-CH=CH-140. 4-amino-3-piridinil 2 H C6H5--CH=€H-CH=CH-141. 4-amino-3-piridinil 2 H 2-tienil-metil-CH=CH-CH=CH-142. 5-amino-4-pirimidinil 2 H 4-F-C6H4-CH2--CH=CH-CH=CH-143. 4-amino-3-piridinil 4 H 4-F-C6H4-CH2--CH=CH-CH=CH-144. 4-amino-3-piridinil 3 H 4-F-C6H4-CH2--CH=CH-CH=CH-145. 4-amino-3-piridinil 2 H 2-furanil-metil-N=CH-CH=CH-146. 4-(metil-amino)-3-piridinil2 H 4-F-C6H4-CH2--CH=CH-CH=CH-147. 4-amino-3-piridinil 2 H 4-F-C6H4-CH2--CH=CH-CH=CH-148.* 4-amino-3-piridinil 2 ch3 4-F-C6H4-CH2--CH=CH-CH=CH-128,1 * monohidrát 20. példa 120 tömegrész, ammóniával telített metanol és 4,1 tömegrész 1- [(4-fluor-fenil)-metil]-2-amino-N-[l-(2- izotiocianáto-etil)-4- piperidinil]-lH-benzimidazol ele- 45 gyét szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd bepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, 50 majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot dietil-éterben szuszpendáljuk, majd a terméket kiszűrjük és acetonitrilből kristályosítjuk. így 1,1 tömegrész (26 %) mennyiségben a 186,1 C olvadáspontú N[2-[4- [[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2- 55 il]-amino]-l- pieridinil]-etil]-tiokarbamidot (149. köztitermék) kapjuk. 21. példa 150 °C-on 3,4 tömegrész 6-klór-3-nitro-2-piridina- 60 min, 7,4 súlyrész N-[l-(2-amino-etil)-piperidinil]-2- amino-l-[(4-fluor- fenil)-metil]-lH-benzimidazol és 10 tömegrész l-metil-2- pirrolidinon keverékét 2 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet elhűtjük és ammóniával telített metanollal felvesszük. Az így kapott 65 oldatot bepároljuk, majd a maradékhoz vizet adunk. A kapott vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonból kristályosítva 5 tömegrész (50 %) mennyiségben a 205,7 °C olvadáspontú N6-[2- [4-[[l-(4-fluor- fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]amino]-l-piperidinil]-etil]- 3-nitro-2,6-piridin-diamint (150. köztitermék) kapjuk. Az előzőekben ismertetett módon eljárva és ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási anyagokat használva állítható elő a következő két vegyület is: l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-amino-N-[2-[(2-nitro-fe nil)-amino]- etil]-4-piperidinil]-lH-benzimidazol (151. köztitermék), olvadáspontja 190,2 'C; és 6-klór-N4- [2-[4-[[l-[(4-fluor- fenil)-metil]-1 H-benzimidazol-2- il]-amino]-l-piperidinil]-etil]- 4,5- pirimidindiamin (152. köztitermék), olvadáspontja 216,7 'C. 12
