199837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(biciklusos heterociklusos-alkil)-N-benzimidazolil-, vagy-N-imidazopiridinil-4-piperidinamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199837 B 2 22. példa Keverés közben 9,16 tömegrész 2-amino-5-metiltio-benzoesav és 100 tömegrész 1,4-dioxán elegyéhez cseppenként lassan hozzáadunk 9,8 tömegrész klórhangyasav-triklór-metil-észtert. Az adagolás befejezése után a keverést 2 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szántjuk. így 8 tömegrész (76 %) mennyiségben a 219,4 'C olvadáspontú 6-metiltio- 2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-diont (153. köztitermék) kapjuk. 23. példa Normál nyomáson és szobahőmérsékleten 10 tömegrész 150. köztitermék, 3 tömegrész 4 %-os metanolos tiofén-oldat és 400 tömegrész, ammóniával telített metanol keverékét 4 tömegrész 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizárt jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűijük és a szűrletet bepároljuk. így maradékként 9 tömegrész (94 %) mennyiségben N6-[2-[4- [[l-[(4-fluor-fenil)metil]-1 H-benzimidazol-2-il]-amino]-1 - piperidinil]etil]-2,3,6-piridin-triamint (154. köztitermék) kapjuk. Hasonló módon állítható elő az N-[2-[4-[[l-[(4- fluor-fenil)- metil]-lH-benzimidazol-2-il]-amino]-lpiperidinil]-etil]-l,2- fenilén-diamin (155. köztitermék) is. 24. példa 80-90 "C-on 4,4 tömegrész N-(5-bróm-l,3,4-tiadiazol-2-il)- acetamid, 7,3 tömegrész N-[l-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-2- amino-l-[(4-fluor-fenil)-metil]lH-benzimidazol, 3,18 tömegrész nátrium-karbonát és 135 tömegrész N,N-dimetil-formamid keverékét szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből és diizopropil- éterből - a két oldószer elegyet használva - kristályosítjuk, 1,7 tömegrész mennyiségben a 153,2 °C olvadáspontú N-[2-[4-[[l[(4- fluor-fenil)-metil]-1 H-benzimidazol-2-il]-amino]- 1-piperidinil]- etil]-formamidot (156. köztitermék) kapva. 25. példa Keverés közben 50 °C-on 4,1 tömegrész 2H-3,1- benzoxazin-2,4(lH)- dión és 31,5 tömegrész N,N-dimetil-formamid keverékéhez cseppenként hozzáadjuk 9,4 tömegrész N-[l-(2-amino-etil)-4- piperidinil]-2- amino- l-[(4-fluor-fenil)-metil]-1 H-benzimidazol 31,5 tömegrész N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a keverést 50 *C-on 3 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyhez vizet adunk és a kapott vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítva 9,8 tömegrész (80 %) mennyiségben a 171,7 *C olvadáspontú 2-amino-N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]- 1H- benzimidazol-2-il]-amino]-l-piperidinil]-etil]benzamidot (157. köztitermék) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyü- Ietek is: 2-(etil-amino)-N-[2-[[ l-[4-(fluor-fenil)-metil]-1H-benzimidazol- 2-il]-amino]-l-piperidinil]-etil]-benzamid (158. köztitermék), olvadáspontja 139,8 *C; 2-(metil-amino)-N-[2- [4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil] -1 H- benzimidazol-2-il]-amino]-1 -piperidinil]-etil]benzamid- monohidrát (159. közititermék), olvadáspontja 147,8 ’C; 2-amino-N-[2-[[l-(2-furanil-metil)-lH- benzimidazol-2-il]-amino]- l-piperidinil]-etil]-benzamid (160. köztitermék), olvadáspontja 167,3 'C; 2-(metil-amino)-N-[2-[4-[[l-(2-furanil-metil)-lH- benzimidazol-2- il]-amino]-l -piperidinil]-etil]-benzamid-monohidrát (161. köztitermék), olvadáspontja 133,0 -C; 2-arnino-N-[4-[4-[[l-(2-furanil-metil)-lH- benzimidazol-2-il]- amino]-l-piperidinilj-butil]- benzamid (162. köztitermék), olvadáspontja 151,0 °C; 2-amino-N-[4-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH- benzimidazol-2- il]-amino]-l-piperidinil]-butil]-benzamid (163. köztitermék), olvadáspontja 186,7 °C; és 2-amino-5-metiltio-N-[2-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil] -1H- benzimidazol-2-il] -amino]-1 -piperidinil]-etil] - benzamid (164. köztitermék), olvadáspontja 184,6 °C. 26. példa Normál nyomáson és szobahőmérsékleten 1,5 tömegrész 6-klór- N4-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]lH-benzimidazol-2-il]- amino] l-piperidinil]-etil]-4,5- piridin-diamin, 3 tömegrész 4 %-os etanolos tiofénoldat, 1 tömegrész kálium-acetát és 120 tömegrész metanol keverékét 1 tömegrész 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűijük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a kapott vizes oldatot ammóniával kezeljük. Ezt követően triklór-metánnal extrahálunk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 4-metil-2- pentanonból kristályosítva 1 tömegrész (72,4 %) mennyiségben a 207,7 °C olvadáspontű N4-[2-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH- benzimidazol-2- il]-amino]-1 -piperidinil]-etil]-4,5-pirimidin- diamint (165. köztitermék) kapjuk. 27. példa Szobahőmérsékleten keverés közben 30 tömegrész 4-hidroxi-2- merkapto-6-metil-5-(2-hidroxi-etil)-pirimidin, 25 tömegrész kálium-karbonát, 270 tömegrész N,N-dimetil-acetamid és 75 tömegrész víz keverékéhez egyszerre hozzáadunk 36 tömegrész 1,3- dibróm-propánt. Ekkor a keverék hőmérséklete 50 °C-ra nő. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keveijük, majd bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A szilárd terméket vízzel mossuk, majd 100 *C-on vákuumban szárítjuk. így 21 tömegrész (58 %) mennyiségben a 155 ‘C olvadáspontú 3,4- dihidro-7-(2-hidroxi-etil)-8-metil- 2H,6H-pirimido[2,l- b][l,3]tiazin-6-ont (166. köztitermék) kapjuk. Hasonló módon állítható elő a 148,7 °C olvadáspontú 2,3-dihidro- 6-(2-hidroxi-etil)-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (167. köztitermék) is. 28. példa Visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 tömegrész 166. köztitermék, 50 tömegrész ecetsav és 180 tö-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
