199835. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzokinolizin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199835 B 2 I, 42 g (6,5 mmól) mezitilén-szulfonil-klorid 50 ml diklór- metánnal készített oldatát hozzácsepegtetjük 2,00 g (4,2 mmól) N-(2-[((2ß,l lbot)-l,3,4,6,7,llbhexahidro-2H-benzo[a]kinolizin- -2-il)amino]-etil)metánszulfonamid-dihidrobromid és 2,4 ml (17,1 mmól) trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készített oldatához. A reakcióelegyet egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük, 20 ml telített nátrium-karbonát oldattal és 20 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium- szulfát felett szántjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot etanolból átkristályosítjuk és bázist kapunk, melyet hidrokloriddá alakítunk, olvadáspont: 242-244 ’C. 28. példa N-[(2ß, 11 bot)-1,3,4,6,7,11 b-Hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il]- N-[2-(N’-metil-metán-szulfonamido)-etil]-metán-szulfonamid-hirobromid 5,15 g N-(2-klóretil)-N-metil-metán-szulfonamid 20 cm3 diklór-metánnal készítet oldatát hozzácsepegtetjük 4,75 g N-[(2ß,llba)-l,3,4,6,7,llb-hexahidro- 2H-benzo[a]kinolizin-2- il]-metánszulfonamid-hidroklorid, 5 g nátrium-hidroxid és 0,5 g tetrabutil ammónium-hidrogén-szulfát, 100 cm3 víz és 100 cm3 diklór-metán-intenzíven kevert elegyéhez 10 perc alatt. Az elegyet további fél óráig keverjük, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szántjuk és bepároljuk. A maradékot 50 ml etanolban szuszpendáljuk és hidrogén-bromiddal megsavanyítjuk. így a hidrobromid csapódik ki, amely 235-237 "C- on olvad. 29. példa N-](2ß, 11 bet)-1,3,4,6,7,11 b-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il]-N-(2-metán-szulfonamido-etil)metánszulfonamid 3,03 g N-(2-brómetil)-N-metánszulfonamid 7,5 cm3 dimetil- formamiddal készítet oldatát hozzácsepegtetjük 4,2 g N-((2ß,llb<x)- l,3,4,6,7,Ilb-hexahidro-2H- benzo[a]kinolizin-2-il)metánszulfonamid, 0,72 g 0,72 g ásványi olajjal készített 50 %-os diszperzió formájában levő nátrium-hidrid és 20 cm3 dimetil-formamid kevert jéggel hűtött elegyéhez. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk. A kapott cím szerinti vegyületet bázis formájában maleinsavval kezeljük etanolban és így kicsapjuk a savas maleátot, o.p. 187 - 189 "C. 30. példa N-(2-[((2ß, 11 bot)-1,3,4,6,7,11 b-hexahidro-2H-benzo[a]-kinolizin-2-il)-amino]-etil-acetamid-dihidroklorid II, 2 g savas anhidridet hozzácsepegtetünk 10 percen keresztül 34,4 g N-[(2ß,l lba)-l,3,4,6,7,1 lb-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin- -2-iI]-etilén-diamin-trihidroklorid, 31,5 g nátrium-karbonát, 200 cm3 diklór-metán és 100 cm3 víz intenzíven kevert elegyéhez, majd az oldatot további 10 percen keresztül keverjük. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 65 cm3 etanolban feloldjuk és etanolos sósavval megsavanyítjuk. így 16,5 g cím szerinti vegyületű dihidrokloridot csapunk ki, amely 227-230 °C-on olvad. 31. példa N-[(2ß, 1 lba)-1,3,4,6,7,1 lb-hexahidro-2H-benzo[a]-kinolizirí-2-il]-N-(2-acetamido-etil)-metán-szulfonamid 8,2 g metánszulfonil-kloridot 20 cm3 diklór-metánban elkeverve 1 órán keresztül hozzáadunk 23,4 g 30. példa szerinti acetamid-dihidrokloridhoz, 31,7 ml cm3 trietil-aminhoz és 200 cm3 diklór-metánhoz. Az oldatot 1 órán keresztül állni hagyjuk, majd vizes riátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. 24 g cím szerinti vegyületet kapunk. 32. példa N-[(2ß, 11 bot)-1,3,4,6,7,11 b-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il]-N-(2-aminoetil)-metán-szulfonamid-dihidroklorid 22 g 31. példa szerinti termék, 20 cm3 sósav 100 cm3 víz elegyét visszafolyató hűtő alatt 7 óra hosszat melegítjük. Az oldatot lehűtjük, 15 g nátrium-hidroxi hozzáadásával meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az- extraktumot megszárítjuk, bepároljuk és a maradékot etanolos sósavval kezeljük izopropanolban. így a cím szerinti vegyület hidrokloridját kapjuk 21,8 g mennyiségben, amely 212-214 °C-on olvad. 33. példa N-[(2ß, 11 bot)-1,3,4,6,7,11 b-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il]-N-(2-metánszulfonamido-etil)-metánszulfonamid-maleát 0,81 cm3 metánszulfonil-kloridot 5 perc alatt hozzáadunk 2 g 32. példa szerinti amin-dihidrokloridhoz, 2 g trietil-aminhoz és 15 cm3 diklór-metánhoz, mely elegyet jéggel hűtünk és keverjük. Az adagolás befejezése után az oldatot 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd vizes nátrium-hidrogén karbonát oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 20 cm3 metanolban feloldjuk, hozzáadunk 0,61 g maleinsavat és 2,2 g maleátot csapunk ki, o.p. 196-197 “C. 34. példa N-[(2ß, 11 bot)-1,3,4,6,7,11 b-Hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il]-N-(2-klór-metán-szulfonamido-etil)-metánszulfonamid-maleát 2,1 g klór-metán-szulfonil-klorid 10 ml diklór-metánnal készített oldatát hozzácsepegtetjük 4,5 g 32. példa szerinti termék, 1,93 ml 1,41 g trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készített jéggel hűtött kevert elegyéhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük, majd 25 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk s így sötétbarna szirup marad, amelyet semleges alumínium-oxidon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroformot használunk. Lényegében tiszta fehéres színű szilárd anyagot kapunk, 4,24 g mennyiségben. Egy analitikai mintát kapunk etanolból történő átkristályosítás után. 2,0 g bázis 20 ml etanolos oldatát 0,65 g maleinsavval megsavanyítjuk, és a cím szerinti vegyülete maleátját kapjuk fehér tűk formájában. Termelés 1,85 g. Olvadáspont: 176-178 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
