199835. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzokinolizin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199835 B 2 lett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk etanolban és etanolos sósavval megsavanyítjuk, így 44,5 g trihidrokloridot csapunk ki. A sót szabad bázissá alakítjuk és felhasználjuk a N-(3-[((2ß,llba)-1,3,4,6,7,1 lb-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il)aminoj-propil)- metán-szulfonamid előállításához. 22. példa N-(3-[((2ß,l lba)-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il)-amino]-propü)-metán-szulfonamid 9 g metán-szulfonsavanhidrid 100 cm3 diklór-metánnal készített oldatát 2-3 perc alatt hozzácsepegtetjük 10,5 g N-[(2b, llba)-l,3,4,6,7,llb-hexahidro- 2H-benzo[a]kinolizin-2-il]-propán-l,3-diamin, 16,5 g kálium-kaibonát, 100 cm3 diklór-metán és 100 cm3 víz gyorsan kevert, jéggel hűtött elegyéhez és a reakcióelegyet további 0,5 óra hosszat keveijük, majd a szerves fázist elkülönítjük, telített só-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepárolva viszkózus, sötétbarna szirupot kapunk 13,6 g mennyiségben. A maradékot feloldjuk 125 cm3 etanolban és az oldatot 10,6 g oxálsav-dihidrát 75 cm3 etanolos oldatát adjuk hozzá. Az oldatot éjjel hagyjuk kristályosodni, majd a fehér kristályos sót leszűrjük, etanollal jól átmossuk és vákuumban szárítjuk. 16,6 g dioxalátot kapunk, melyet metanol és víz 1:1 arányú elegyéből átkristályosíthatunk. A sót szabad bázissá alakítjuk és felhasználjuk a N[(2ß,llba)-l,3,4,6,7,1 lb-hexahidro-2H-benzo[a] kinolizin-2-il]-N-(3-metán-szulfonamido-n-propil)-metánszulfonamid előállításához. 23. példa N-[(2ß,llba)-l,3,4„6,7,llb-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il]-(3-metán-szulfonamido-n-propil)-metán-szulfonamid-hidroklorid 0,71 g metán-szulfonil-klorid 20 cm3 diklór-metánnal készített oldatát hozzácsepegtetjük 2 g 22. példa szerinti termék és 0,65 g, 0,9 cin3 trietil-amin 20 cm3 diklór- metánnal készített, jéggel hűtött, kevert oldatához. A reakcióelegyet éjjel szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vizes nátrium-karbonátoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium- szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. Ily módon halványbama szirupot kapunk. Ezt feloldjuk izopropanolban és etanolos sósavval megsavanyítjuk. Tiszta hidroklorid terméket kapunk, fehér szilárd anyag formájában. Az anyagot leszűrjük és kismennyiségű hideg izopropanollal mossuk és vákuumban szárítjuk 80 'C körül. Termelés: 0,74 g. 24. példa N-((2ß,l lba)-1,3,4,6,7,1 lb-Hexahidro-10-metil-2H-benzo[a]-kinolizin-2-il)-N-(2-metán-szulfonamido-etil)-metán-szulfonamid-maleát (a) 2,5 g (0,01 mól) 2-oxo-10-metil-l,3,4,6,7,llbahexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-hidroklorid, 3 g (0,05 mól) etiléndiamin és 10 ml etanol elegyét 1,5 óráig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot ezután jéggel hűtjük és keverés közben részletekben 0,5 g nátrium bórhidridet adunk hozzá. Az oldatot ezután egész éjjel keverjük, bepároljuk, vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 15 ml etanolban feloldjuk és etanolos sósavval megsavanyítjuk. Ily módon 2-[(2ß,llba)-1,3,4,6,7,1 lb-hexahidro- 10-metil-2H-benzo[a] kinolizin-2-il)-amino]-etánamin keletkezik dihidroklorid egynegyed formájában jégben történő állás hatására. A tennék 2,6 g mennyiségben keletkezik, és bomlás közben 250-255 'C-on olvad. (b) 1 g metán-szulfonil-klorid 10 ml diklór-metánnal készített oldatát 1 óráig hozzácsepegtetjük 1,48 g (a) pont szerinti termék, 2,02 g trietil-amin és diklór-metán kevert elegyéhez. Az elegyet ezután vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot toluolból kristályosítjuk és csontszénnel keverve 1 g cím szerinti bázist kapunk. A bázist 15 ml forró etanolban szuszpendáljuk és 0,29 g maleinsav hozzáadásával a cím szerinti vegyületet maleát formájában csapjuk ki. Hűtés hatására 1,2 g termék keletkezik, 183-174 “C-on olvad. 25. példa N-[(2ß,l lba)-1,3,4,6,7,1 lb-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il]-N-[2-(metánszulfonamido>-etil]-3-metil-benzol-szulfonamid-hidroklorid 1,0 g (5,2 mól) 3-metil-benzoszulfonil-klorid 50 ml diklór- metánnal készített oldatát hozzácsepegtetjük 2,00 g (4,1 mmól) N-(2-[((2ß,llba)-l,3,4,6,7,llbhexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il)-amino]-etil)-metán-szulfonamid-dihidrobromid és 1,9 ml (13,6 mmól) trietil-amint 50 ml diklór-metánnal készített elegyéhez. Az elegyet egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük, 20 ml telített nátrium-karbonáttal és 20 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Olyan maradékot kapunk, amelyet metanol és izopropanol elegyéből átkristályosítva bázis keletkezik. Ezt hidrokloriddá alakítjuk, amely 218-220 'C-on olvad. 26. példa N-[(2ß,llba)-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il]-N-(2-metán-szulfonamido--etil)-3-nitro-benzol-szulfamid 2,44-g 3-nitro-benzol-szulfonil-klorid (11 mmól) 75 ml diklór- metánnal készített oldatát keverés közben hozzácsepegtetjük 5,0 g (10,3 mmól) N-(2- t((2ß, 1 lba)-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H- benzo[a]kinolizin-2-il)-amino]-etil)- metánszulfamid-dihidrobromid és 4,4 ml trietil-amin (31,9 mmól) 10 ml diklórmetánnal készített elegyéhez. A reakcióelegyet egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten, és vizes nátriumkarbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 5,7 g nyers terméket kapunk, amelyet alumínium-oxidon kloroformmal kromatografálunk és a megfelelő frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk és viszkózus narancssárga színű szirupot kapunk, amely lassan kristályosodik. Az anyagot etanolból átkristályosítjuk és így analitikai tisztaságú cím szerinti vegyületet kapunk fehéres színű szilárd anyag formájában, amely 158-163 “C-on olvad. 27. példa N-[(2ß,l lba)-1,3,4,6,7,1 lb-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il]-N-[2-metán-szulfonamido-etil]-2,4,6-trimetil-benzol-szulfonamid-hidroklorid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
