199835. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzokinolizin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199835 B 2 vés bázisban szuszpendáljuk, hogy megakadályozzuk a gyógyszeroxidációt. A szöveteket 95 % oxigén és 5 % szén-dioxid eleggyel gázosítjuk és 37 °C-on tartjuk. A hosszanti izom összehúzódásokat izotóniás transzduktorra jegyezzük fel. A kumulatív dózis reakciógörbéket ezután fenileffinre vagy bizonyos esetekben metoxaminra kapjuk, mindkét szer preszinaptikus a-adrenoceptor agonista. A fenilefrin vagy a metoxamin koncentráció tartománya 0,02-0,8 pg-ml'1 között változik. Az agonistát ezután a fürdőtől lemossuk és a gyógyszert hozzáadjuk. 10'6 mól koncentrációjú fürdőközeghez. 30 perc egyensúlyozás következik a gyógyszerre, majd egy következő agonista dózis reakciógörbét kapunk. A mosást, az egyensúlyozást és az agonista adagolásának folyamatait ezután a teszt-gyógyszer 10'5 mólos és 10' 4 mólos oldataival megismételjük. A teszt-gyógyszer, mint fenilefrin vagy metoxamin antagonista pA2 értékeit az agonista dózis arányokból becsültük meg Arunlakshana és Schild módszere szerint, Br. J. Pharmac. Chemother., 1959, 14, 48-58. A pA2 értékek az ai-antagonista hatás jellemzésére a N-[(2ß,l 1 ba)-1,3,4,6,7,11 b-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il]-N- (-metán-szulfonamido-etil)-metán-szulfonamid, a N-[(2ß,llba)- -1.3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-benzo[A]kinolizin-2-ií]-N(2-metán- -szulfonamido-etil)-n-propán-szulfonamid és az N[(2ß,llboQ- -1,3,4,6,7,1 lb-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il]-N-(2-metán- -szulfonamido-etiljbenzolszulfonamid esetében 5,32, 5,80 és 6,20 és az CX2/ai szelektivitás, azaz ezen vegyületek esetében az ((X2pA2-aipA2) antilogaritmusa 407, 309 és 83. A vegyületek tehát az a2 receptorokkal szemben igen nagy szelektivitást mutatnak. A találmány szerint előállítjuk az (I) álltalános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit tartalmazó gyógyászati készítményeket is, amelyek emlősökben antagonizálják az (X2 adrenoceptorokat. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények a hatóanyagokban, azaz az (I) általános képletű vegyületen és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóján kívül gyógyászatilag elfogadható hirdozókat is tartalmaznak. Bármelyik ismert hordozó használható, általában szilárd vagy folyékony hordozókat vagy ezek elegyét alkalmazzuk. A szilárd készítmények lehetnek porok, granulátumok, tabletták, kapszulák, pl. kemény- és lágyzselatinkapszulák, kúpok és pesszáriumok. A szilárd hordozó lehet pl. egy vagy több anyag, melyek egyszersmind ízesítőanyagként, csúszást elősegítő, oldást elősegítő vagy szuszpendálószerként, töltőanyagként, préselést elősegítő anyagként, kötőanyagként vagy tabletta szétesést elősegítő anyagként szerepelnek. A porokban a hordozó finomeloszlású szilárd anyag, melyet összekeverünk a finomeloszlású hatóanyaggal. A tablettában a hatóanyagot a megfelelő préselési tulajdonságokkal rendelkező hordozóval keverjük össze megfelelő adagban és a kívánt formára és méretre préseljük. A porok és tabletták előnyösen legfeljebb 99 % hatóanyagot tartalmaznak, a hatóanyagtartalom 0,03-99 %-ig, előnyösen 1-80 %-ig változhat. A megfelelő szilárd hordozók lehetnek pl. kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, talkum, cukrok, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metilcellulóz, nátrium-karboximetil-cellulóz, polivinil—pirrilidin, alacsony olvadáspontú viaszok és ioncserélő gyanták. A készítmény szó nem foglalja magába a kapszulázási segédanyagot mint hirdozót, melynek segítségével olyan kapszulát kapunk, amelyben a hatóanyag a hordozóval körül van véve és tartalmazhat vagy tartalmaz más hordozót. Ide tartoznak az ostyák is. A folyékony kikészítési formákhoz tartoznak pl. az oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok, elixirek és nyomás alatt lévő készítmények. A hatóanyagot pl. feloldjuk vagy szuszpendáljuk egy gyógyászatilag elfogadható folyékony hordozóban, pl. vízben, szerves oldószerben vagy ezek elegyében vagy gyógyászatilag elfogadható olajokban vagy zsírokban. A folyékony hordozó más gyógyászatilag elfogadható adalékot is tartalmazhat, pl. oldást elősegítőt, emulgeálószert, puffert, tartósítószert, édesítőszert, ízesítőt, szuszpendálószert, sűrítőszert, színezéket, viszkozitást szabályozó stabilizálót vagy ozmo-regulátort. A orális és parenterális adagoláshoz folyékony hordozóként használhatunk vizet, különösen a fent megadott adalékokkal együtt, pl. cellulóz-származékot, előnyösen nátriumkaiboximetil-cellulóz-oldatot, továbbá használhatunk alkoholokat, beleértve az egyértékű alkoholokat és a többértékű alkoholokat, pl. glikolokat és glicerint és ezek származékait, valamint oljokat, pl. frakcionált kókuszdióolajat és arachinolajat. A parenterális adagolásnál a hordozó lehet továbbá olajos észter, pl. etil-oleát és izopropil-mirisztát. Steril folyékony hordozókat használunk steril folyadék formájű készítményekben parenterális adagolás céljából. A folyékony gyógyászati készítmények lehetnek steril oldatok vagy szuszpenziók és ezeket alkalmazhatjuk pl. intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkután injekció céljából. A steril oldatokat intravénásán is adagolhatjuk. Ha a vegyület orálisan aktív, akkor alkalmazása történhet orálisan folyékony vagy szilárd készítmény formájában. A gyógyászati készítményt előnyösen egység-dózis formában, pl. tabletta vagy kapszula formájában állítjuk elő. Ebben a formában a készítmény megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó egység-dózisként oszlik meg. Az egység-dózis formákat pl. csomagolt porok, ampullák, fiolák, előretöltött fecskendők, vagy folyadékokat tartalmazó zacskók formájában állítjuk elő. Az egység-dózis formák lehetnek pl. kapszula vagy tabletta önmagában vagy lehet ilyen készítmények csomagolt formájában megfelelő számban. A hatóanyag mennyisége a készítmény egység-dózisában változhat 0,5 mg vagy kevesebbtől 750 mg vagy többig lehet beáálítani a megfelelő szükségletnek és a hatóanyag hatásának megfelelően. A találmány magában foglalja a hordozó nélküli egység-dózis formákat is, amelyek a hatóanyagot tartalmazzák. A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk. 1. példa N-[(2ß,l 1 ba)-1,3,4,6,7,11 b-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il]- etilén-dinamin-hidroklorid 4 g (0,02 mól) 2-oxo-1,3,4,6,7,1 lba-hexahidro-2H- benzo[a]kinolizin 40 cm3 etanollal készített oldatát etanolos sósavval megsavanyítjuk. 7,2 g (0,12 mól) etilén-dinamint és 4 g (0,02 mól) 2-oxo- 1,3,4,6, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
