199835. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzokinolizin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199835 B 2 7,11 ba-hexahidro- 2H-benzo[a]kinolizint adunk a fenti oldathoz és az elegyet másfél óra hosszat visszafolyató htltó alatt forraljuk. Az oldatot ezután jéggel lehűtjük és hozzá adunk keverés közben 2 g nátrium-bór-hidridet. Az elegyet 4 óra hosszar keveijük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, bepároljuk és a maradékot 60 cm3 etanolban feloldjuk, majd etanolos sósavval megsavanyítjuk kicsapjuk az aminót 10,5 g mennyiségben, op.: 225-230 *C. 2. példa N-[(2ß, 11 ba)-1,3,4,6,7,1 lb-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il]-N-(2-metán-szulfonamido-etil)-metán-szulfonamid-hidrokloríd-hemi-hidrát 0,72 g (0,49 cm3) metánszulfonil-kloridot 3 perc alatt hozzáadunk 1,06 g (3 mmól) 1. példa szerinti amin-trihidro-klorid, 2,44 cm3 (17,5 mmól) trietilamin és 25 cm3 diklór- metán elegyéhez. Egy óra hosszat keverjük, majd a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a reakció csak részben játszódott le. További 0,25 cm3 metánszulfonil- klorídot adunk hozzá egy további óra után ugyanilyen mennyiségben. Az oldatot ezután nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot aluminíum-oxid oszlopon (70 g Act I. Woelm) kloroformmal eluáljuk és 0,63 g tiszta terméket kapunk. A bázist etanolban feloldjuk, etanolos sósavval megsavanyítjuk, majd étert adunk hozzá és így a cím szerinti terméket hidroklorid-hemihidrát formájában csapjuk ki 0,65 g mennyiségben, op.: 152 'C. 3. példa N-[(2ß, 11 ba)-1,3,4,6,7,11 b-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il]-N’-metil-etilén-diamin-trihidroklorid 4,17 g 4-(3,4-dihidro-izokinolinium)-bután-2-onklorid, 2,6 g N-metil-etilén-diamin és 15 cm3 etenol elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük másfél óra hosszat Az oldatot jéggel hűtjük és hozzáadunk 1 g nátrium-bór-hidridet. Éjjel keverjük, majd az oldószert lepároljuk és a maradékot vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk és a maradékot etanolban feloldjuk és etanolos sósavval megsayanyítjuk, kicsapjuk a cím szerinti terméket kristályos trihidroklorid formájában 4,4 g mennyiségben, op.: 245-248 *C. 4 4. példa N-[(2ß, 11 ba)-1,3,4,6,7,11 b-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il]-N-(2-N,-metil-metán-szulfonamido)-etil-metán-szulfonamid-hidrogén-bromid 1,84 g N-[(2ß,llba)-,1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H- benzo[a]kinolizin-2-il]-N’-metil-etilén-diamin-trihidr oklorídot nátrium-hidroxiddal meglugosítjuk és diklór-metánban extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk, bepároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 20 cm3 diklór-metánban és hozzáadunk 1,5 g trietil-amint és hozzácsepegtetünk a kevert elegyhez 0,7 ml metán-szulfonil-kloridot. További 15 percig keverjük, majd az oldatot vizes nátrium-karbonáttal mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A maradékot 15 ml etanolból kristályosítjuk és 1,1 g cím szerinti bázist kapunk. A bázist 15 cm3 etanolban szuszpendáljuk ás 60 súly/térfogat %-os vizes hidrogén-bromiddal megsavanyítjuk, így a cím szerinti terméket hidrogén-bromid formájában csapjuk ki, melyet összegyűjtünk és 20 %-os vizes etanolos oldatból átkristályosítjuk. 1,1 g terméket kapunk. Op.: 235-237 *C. 5. példa N-(2-[((2ß, 11 ba)-1,3,4,6,7,1 lb-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il)-amino]-etil-propán-szulfonamid-dihidrobromid 1.57 g (1,24 cm3) piopán-szulfonil-kloridot adunk hozzá cseppenként 3,55 g N-[(2ß,llba)-l,3,4,6,7,llbhexahidro-2H- benzo[a]kinolizin-2-il]-etilén-diamintrihidroklorid, 6,9 g kálium-karbonát, 40 cm3 diklór-metán és 20 cn3 víz élénken kevert elegyéhez. Az adagolást befejezzük, majd az elegyet 0,5 óra hosszat keverjük, majd a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároíjuk. A maradékot 30 cm3 etanolban feloldjuk, 60 %-os vizes hidrogén-bromiddal megsavanyítjuk és a cím szerinti vegyületet 2,3 g mennyiségben dihidrobromid formájában csapjuk ki. Op.: 190-192 -C. 6. példa N-((2ß, 11 ba)-1,3,4,6,7,11 b-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il)-N-(2-( 1 -propán-szulfonamido)-etil)-metán-szulfonamid-maleát 0,75 cm3 metán-szulfonil-kloridot hozzácsepegtetünk 2,57 g 5. példa szerinti dihidrobromid, 2,75 g trietil-amin és 20 cm3 diklór-metán jéggel hűtött, kevert elegyéhez. Az oldatot ezután vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot 15 cm3 etanolból kristályosítjuk és 1,8 g tiszta cím szerinti bázist kapunk. A bázist 20 cm3 forró metanolban szuszpendáljuk és hozzáadunk 0,51 g maleinsavat. Lassú hűtés hatására a cím szerinti vegyület maleát-sója kristályosodik ki, melyet szűréssel elkülönítünk és etanollal mossuk. 2,1 g anyagot kapunk, amely 155-157 *C-on olvad. 7. példa N-(2-[((2ß, 11 ba)-1,3,4,6,7,11 b-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il )-amino]-etil)-benzol-szulfonamid-dihidrobromid 2.58 cm3 benzol-szulfonilkloridot hozzácsepegtetünk 7,08 g N-[(2ß, 11 ba)-1,3,4,6,7,1 lb-hexahidro-2H- benzo[a]kinolizin-2-il]-etilén-diamin-trihidroklorid, 11.04 g kálum-karbonát, 80 cm3 diklór-metán és 40 cm3 víz jéggel hűtött, kevert elegyéhez. 0,5 óra múlva a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot feloldjuk 40 cm3 metanolban és 60 súly/térfogat %-os vizes hidrogén-bromiddal megsavanyítjuk (S.G. 1,7). A cím szerinti terméket 5.4 g mennyiségben kristályos dihidrobromid formájában csapjuk ki. A mintát vizes metanolból átkristályosítjuk és 245-247 *C-on olvadó terméket kapunk. 8. példa N-(2-[N’-((2ß, 11 ba)-1,3,4,6,7,11 b-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il)-metán-szulfonamido]-etil)-benzol-szulfonamid-dihidroklorid 0,687 g (0,464 cm3) metán-szulfonilkloridot hozzácsepegtetünk 2,23 g 7. példa szerinti dihidroklorid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
