199835. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzokinolizin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 Hü 199835 B 2 mazékával reagáltatunk ugyanúgy, ahogy a (ül) általános képletú benzokinolizin reakciójánál már leírtuk. A (X) általános képletű benzokinolizin kiindulási anyag új és ismert módon elóállítható. Például egyíXI) általános képletű benzokinolizint, - ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti-, (IV) általános képletű ftálimido védett halogén-aminnal -, ahol A jelentése a fenti és Y jelentése halogénatom, előnyösen brómatom -, reagáltatunk erős bázis, pl. nátrium-hidrid vagy lítium—diizipropil—amid jelenlétében, majd a ftálimido védőcsoportot eltávolítjuk. A találmány szerint (I) általános képletű vegyiileteket előállíthatunk továbbá úgy is, hogy d) egy fent definált (XI) általános képletű benzokinolizinszármazékot egy (XII) általános képletű vegyülettel, - ahol X, A és R4 jelentése a fenti -, erős bázis, pl. nátrium-hidrid vagy lítium-diizopropil-amid jelenlétében reagáltatunk. Az R helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületeket előállíthatjuk (I) általános képletű vegyületek, - ahol R jelentése hidrogénatom -, alkilezésével is. Ha a fent leírt eljárások során kapott vegyületet savaddíciós só formájában kapjuk, akkor a szabad bázist a savaddíciós só oldatának meglúgosításával kaphatjuk. Fordítva, hogyha a termék a szabad bázis, akkor a savaddíciós .sót különösen a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót úgy kaphatjuk, hogyha a szabad bázist megfelelő szerves oldószerben feloldjuk és az oldatot savval kezeljük a savaddíciós sók előállítására szolgáló hagyományos módszerekkel. Példaképpen a savaddíciós sókra megemlítjük azokat, amelyeket szervetlen vagy szerves savakból képezünk, pl. kénsavból, sósavból, hidrogén-bromidból, foszforsavból, borkősavból fumársavból, maleinsavból, citromsavból, ecetsavból, hangyasavból, metánszulfonsavból és p-toluol-szulfonsavból. A találmány szerint eklőállított vegyületek két aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek és ezért különböző sztereokémiái formákban fordulhatnak elő, ezenfelül cisz- vagy transz-izomerek formájában is előfordulhatnak. Nyilvánvaló, hogyha a (íü) általános képletű kiindulási anyag izomerelegy, akkor az (I) általános képletű termék is izomerelegy formájában keletkezik, ha csak az elegyet el nem választjuk szokásos módszerekkel. Ez azonban nem képezi a találmány tárgyát Előnyösen az olyan transz-izomerek állíthatók elő, ahol a - N(S02R4)ANRS02R4 csoport ekvatoríális helyzetben van, azaz (XIII) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elgogadható savaddíciós sóit állítjuk elő. Ezeket a vegyületeket a megfelelő transzizomer kiindulási anyagból a fent leül módszerekkel állíthatjuk elő. Az új (ID), (IX) és (X) általános képletű intermediereket (XIV) általános képlettel jellemezhetjük, ahol R, R1, R2 és A jelentése a fenti és Z1 és Z2 hidrogénatom és R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, vagy zJ jelentése hidrogénatom és Z2 jelentése SO2R4, - ahol R4 jelentése a fenti -, és R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy Z1 jelentése SO2R3, - ahol R3 jelentése a fenti-, és Z2 jelentése hidrogénatom és R jelentése hidrogénatom. A találmány szerint előállított vegyületek farmakológiái hatást mutatnak. A vegyületek különösen melegvérű állatokban <X2-adrenoceptor antagonista hatással rendelkeznek és ezéit különösen értékesek olyan állapotok kezelésénél, ahol kívánatos az CQ-adrenoceptor antagonizmusa, pl. antidepresszánsként, diabetes kezelésénél és a trombociták aggregációjának meggátlásánál. A találmány szerint előállított vegyületeket 012- adrenoceptor antagonista hatásra teszteltünk patkányon térstimulált vas deferens készítményen és Drew, Eut. J. Pharmac., 1977, 42, 123-130 irodalmi helyen leírt módszerének módosított változatát alkalmaztuk. Az eljárás leírása az alábbiakban következik. Szexuálisan érett patkányok hüvelyétől megfosztott ondóvezetékeit 6 ml Krebs-oldatban levő szerv fürdőben szuszpendáltunk 37 'C-on és 5 % szén-dioxidot buborékoltattunk keresztül rajta oxigénben. Platinagyűrű elektródokat helyeztünk a szövet fölé és alá a térstimulálás céljából és a stimulálás paraméterek 0,1 Hz 1 ms pulzus szélesség szupramaximális feszültség mellett. A rángási reakciókat izotőniásan jegyeztük fel 0,5 g terhelésnél. a-adrenoceptor argonistaként klonidin-hidrokloridot használtunk és kumulatív koncentráció reakciógörbéket állítottunk fel a klonidinnel kapott rángások gátlására 0,125-4 ng ml'1 tartományban. A klonidin kimosása után a rángás-reakció gyorsan visszatért és ekkor a Krebs-tartályba antagonistát vezettünk. Megismételtük a klonidin koncentráció reakciógörbéket 90 perccel az. antagonista bevezetése után. Az 50 %-os rángásgátlást okozó klonidin-koncentrációkat az antagonista bevezetése előtt és után megállapítottuk és kiszámítottuk a klonidinnél a dózis-adagokat. Különböző antagonista koncentrációkat használtunk. Az eredményeket ezután Arunlakshana és Schild, Br. J. Pharmac. Chemother., 1959,14, 48-58 módszere szerint ábrázoltuk grafikusan és kiszámítottuk a pA2 értékeket és a meredekséget. A találmány szerint előállított vegyületek hatékony cc2-adrenoceptor antagonista hatással rendelkeznek^ így pl a N[(2ß, 11 ba)-1,3,4,6,7,11 b-hexahidro-2H-benzo[a]kinil izin-2- il]-N-(2-metán-szulfonamido-etil)-metán-szulfonamid, N-[(2ß,llba> 1,3,4,6,7,11 b-hexahidro-2H- benzo[a]kinolizin-2-il]-N-(2-metán-szulfonamidoetil)-n-propán-szulfönamid és az N-[(2ß,llba)-13,4,6,7,1 lb- hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il]N-(2-metán-szulfonamido-etil)- -benzolszulfonamid eredményesnek bizonyultak és pA2 értékük <X2-adrenoceptor antagonista hatása 7,93, 8,29 és 8,12. A találmány szerint előállított vegyületek általában nagyobb mértékben antagonizálják az ct2-adrenoceptorokat, mint az ai-adrenoceptorokat. Az aiantagonista hatást különböző módszerekkel lehet kiértékelni. Az egyik ilyen módszer abból áll, hogy megállapítjuk a patkány izolált anococcygeus izmára gyakorolt hatást. A módszer Gillespie, Br. J. Pharmac., 1972, 45, 404-416 irodalmi helyen közölt cikkén alapszik. Ennek az eljárásnak a során hímnemű patkányokat, melyeknek súlya 250 és 360 g között változik, a fejre gyakorolt hatással elpusztítjuk és elvéreztetjük. A két anococcygeus izmot eltávolítjuk a medenceüreg középső vonalából, ahol kiemelkednek a felső farokcsigolyából. Az izmokat 5 ml 10"4 mól aszkorbinsavat tartalmazó Krebs-oldatban, 5 ml szer-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
