199835. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzokinolizin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199835 B 2 A találmány tárgya eljárás új benzokinolizin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 2 083 029B lajstromszámú GB szabadalmi leírás többek között preszinaptikus (0C2) antagonista hatású N-metil- vagy etil-N-(l,3,4,6,7,llba-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2ß- il)-alkán- és benzol—szulfonamidokat ír le, amelyek emlős állatokban fejtik ki hatásukat. A jelen találmány szerint bizonyos új kinolizinilbisz-szulfon-amidokat állítunk elő. A találmány szerint közelebbről új (I) általános képletű 2ß, 116a-benzokinolizin-származékokat és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit állítjuk elő - ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R1 és R2 lehet azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, R3 és R4 lehet azonos vagy különböző és jelentésük 1-4 szénatomos alkil- halogén 1-4 szénatomos alkil— vagy fenil- vagy halogénatommal nitro-, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy 3 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, mely 1-3 szénatomot tartalmazhat a lcét nitrogénatom között a láncban. Az 1-4 szénatomos alkilcsoportok lehetnek pl.: metíl-, etil-, propil- vagy butilcsoport. Ha R1 és/vagy R2 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor jelentésük lehet pl. metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxicsoport. R1 és R2 előnyösen egyidejűleg hidrogénatomot jelentenek. Az „1-4 szénatomos alkiléncsoport” A jelentésében elágazó- vagy egyenesláncú lehet, feltéve ha 1-3 szénatomot tartalmaznak a láncban a nitrogénatom között. így pl. az 1-4 szénatomos alkiléncsoport lehet metilén-, etilén-, trimetilén- vagy elágazólánc, pl. etil-, etilén- vagy propiléncsoport (- CH/CH3/CH2-). A jelentése előnyösen etiléncsoport A szubsztituált fenilcsoport lehet helyettesítve pl. halogénatommal (pl. klór-, fluor- vagy brómatommal) vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, előnyösen metoxi- vagy etoxicsoporttal) vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal (pl. metil-, etil-, propil- vagy butilcsoporttal), továbbá nitrocsopotrttal. R3 és R4 lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport, pl. metil-, etil-, propil-, butil- és fenilcsoport, pl. fenilvagy egy fentemlített szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, továbbbá halogén (1-4 szénatomos)-alkilcsoport. A halogén- (1-4 szénatomosj-alkilcsoportban a halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet. A halogén- (1-4 szénatomos)- alkilcsoportban több halogénatom is lehet jelen és hogyha több halogénatom van jelen mint egy, akkor ezek ugyanazon az 1-4 szénatomos alkilcsoportban vagy különböző szénatomokon vannak, hogyha a csoport egy szénatomnál több szénatomot tartalmaz. A halogén(rövidszénláncú)-alkil-csoport lehet például trifluormetil- vagy klór-metil-csoport. R4 előnyösen rövidszénláncú alkil-,.pl. metilcsoport és R3 előnyösen rövidszénláncú alkil, pl. metilvagy propilcsoport lehet vagy jelenthet továbbá fenilcsoportot is. R jelentése előnyösen hidrogénatom. Azokat a vegyületeket, amelyekben R3 és R4 jelentése azonos, úgy állíthatjuk elő, hogy a) egy (H) képletű szulfonsav reakcióképes származékot - ahol R* jelentése azonos R3 és R4 fenti jelentésével - egy (Hl) általános képletű benzokinolizinnel, - ahol R1, R2, R és A jelentése a fenti - reagáltatunk, és kívánt esetben a szabad bázist gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk. A szulfonsav reakcióképes származéka pl. savhalogenid vagy anhidrid lehet. Előnyösen a savhalogenidet használjuk, azaz az (V) általános képletű vegyületet, - ahol R5 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom. A reakciót általában lúgos körülmények között végezzük. A (III) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek és előállíthatók egy (VI) általános képletű keton reduktív aminálásával - ahol R1 és R2 jelentése a fenti. Például a ketont egy (VII) általános képletű diaminnal reagáltathatjuk - A és R jelentése a fenti-, továbbá egy hidrid transzferáló szerrel, pl. nátriumcián-bórhidriddel reagáltatjuk. Ha R a diaminban rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, akkor szükségessé válhat, hogy a hidrogénatomot az aminocsoporton, amely a rövidszénláncú alkil-szubsztituenst hordozza, védőcsoporttal helyettesítsük, ilyen védőcsoport lehet, pl. a benzilcsoport, majd a védőcsoportot a reduktív aminálás után eltávolítjuk. A (ül) általános képletű kiindulási anyagokat más módszerrel is előállíthatjuk. A módszer egy (VI) általános képletű keton (VIII) általános képletű kvatemer só prekurzorának reduktív aminálásából áll (egy (VII) általános képletű aminnal és pl. hidridtranszferreagenssel, pl. nátrium-bór-hidriddel reagáltatjuk) - a (VII) általános képletben R1 és R2 jelentése a fenti és A jelentése anion, pl. halogenid. Az R3 és R4 jelentésében azonos vagy különböző csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket más módszerekkel is előállíthatjuk. így pl. b) egy (IX) általános képletű benzokinolizint - ahol A, R, R1, R2 és R4 jelentése a fenti - a fent megadott (II) általános képletű szulfonsav reakcióképes származékával reagál ta thatunk ugyanúgy, ahogy a (ül) általános képletű benzokinolizin reakciójával kapcsolatban leírtuk. A (IX) általános képletű benzokinolizinek újak és ismert módszerekkel állíthatók elő, pl. egy (ül) általános képletű benzokinolizint szelektív szulfonálhatunk egy (D) általános képletű szulfonsav reakcióképes származékával a megfelelő mennyiségű reakcióképes származékot alkalmazva, hogy (IX) általános képletű monoszulfonamidot képezzünk (I) általános képletű diszulfonamid helyett; szükséges lehet egy (III) általános képletű diaminban az egyik aminocsoportot pl. benzilcsoporttal védeni, majd a szulfonálás után a védőcsoportot eltávolítani. (IX) általános képletű benzokinolizint előállíthatunk továbbá (VI) általános képletű keton NH2ANRSO2R4 általános képletű aminnal történő reduktív áminálásával, - ahol A, R és R4 jelentése a fenti -, és a reakcióhoz hidrid-transzferáló szert, pl. nátrium-bór-hidridet is használunk. (I) általános képletű vegyületeket előállíthatunk továbbá úgy is, hogy c) egy (X) általános képletű vegyületet, - agol A, R1, R2 és R3 jelentése a fenti -, (II) általános képletű szulfonsav reakcióképes szár-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
