199833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazin-dioxid-származékok előállítására
1 HU 199833 B 2 jük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és sárga olajos maradékot kapunk (termelés körülbelül 5,7 g). A maradékot szilikagél oszlopon, etil-acetát/diklórmetán (1:1, tf) eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 670 mg (18 %) 4-(3- hidroxi-propiloxi)-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2-benzotiazin -3- karboxamid-1,1-dioxidot kapunk. Habos fehér szilárd anyag, amelyet izopropanolból átkristályosítunk. 480 mg halványsárga kristályos anyagot kapunk, o.p.: 136-137 *C. A tiszta termék szerkezetét tömegspektrum, magmágneses rezonancia spektruma és vékonyrétegkromatográfiás jellemzői alapján, valamint az alábbi elemanalízis segítségével igazoltuk. Elemanalízis a C18H19N3O5S képlet alapján: számított: C 55,52; H 4,72; N 10,79; mért: C 55,20; H 4,94; N 11,06. 2. példa 3,0 g (0,00906 mól) 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1 ,-2- benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid, 333 g (0,0272 mól) 5-klór- 1-pentanol és 2,5 g (0,0182 mól) kálium-karbonát 40 ml acetonban készült elegyét nitrogénatmoszférában 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután 5 ekvivalens nátrium-jodidot (2,27 g) adunk hozzá és további 48 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 150 ml diklór-metán és 150 ml víz elegyében oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk és egyszer telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszántjuk, a szárítószert leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, A kapott sárga olajos maradékot szilikagél oszlopon, etil- acetát/diklór-metán (1:1, tf) eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A tiszta olajat toluol/hexán eleggyel kezeljük, azonban csak hűtőszekrényben való lehűtés segítségével 2 nap után kristályosodik, amely kristályos anyagot hexánnal eldolgozzuk. 1,41 g (37 %) tiszta 4-(5-hidroxi-pentiloxi)-2- metil-N-(2-piridil)- 2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidot kapunk, o.p.: 111-112 ’C. A tiszta termék szerkezetét tömegsektruma, magmágneses rezonancia spektruma és infravörös színképe alapján valamint az alábbi elemanalízis segítségével igazoltuk. Elemanalízis a C20H23N3O5S képlet alapján: számított: C 57,54; H 5,55; N 10,06; mért: C 57,10; H 5,50; N 9,94. 3. példa 1,02 g (0,00302 mól) 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2- benzotiazin-3-karboxamid, 1,18 g (0,00906 mól) (3-bróm-propil)- metil-karbonát (az A. előállításban kapott anyag) és 834 mg (0,0064 mól) kálium-karbonát 100 ml acetonban készült elegyét nitrogén atmoszférában 24 óráig visszfolyatás mellett forraljuk. Ezután három ekvivalens nátrium-jodidot (1,36 g) és 1,8 g (3- bróm-propil)-metil-karbonátot adunk a reakcióelegyhez és további 32 óráig viszszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyhez ezután 1,36 g nátriumjodidot és 1,8 g (3-bróm-propil)-metil-karbonátot adunk és 3 napig visszafolyatás mellett forraljuk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük (20 'C), majd vákuumban bepároljuk. A maradékot víz és diklór-metán elegyében oldjuk, a szerves fázist elválasztjuk és kétszer telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal, egyszer telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszántjuk. A szárítószert leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott sárga olajos maradékot 100 g szilikagél oszlopon (0,20 - 0,063 mm) hexán/etil-acetát eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 500 mg (37 %)4-[3-(metoxikaiboniloxi)- propiloxi]-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2- benzotiazin-3-karboxamid- 1,1-dioxidot kapunk. Színtelen viszkózus olaj, amelyet 18 óráig szobahőmérsékleten nagyvákuummal (133 Pa) kezelünk. Eközben kristályosodik és 300 mg (22 %) halványsárga kristályos terméket kapunk. O.p.: 106-108 *C. A termék szerkezetét vékonyrétegkromatográfia és infravörös spektruma valamint az alábbi elemanalízis segítségével igazoljuk. Elemanalízis a C20H21N3O7S képlet alapján: számított: C 53,68; H 4,73; N 9,39; mért: C 53,04; H 4,76; N 9,00. 4. példa I, 0 g (0,00302 mól) 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-l,2- benzotiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid, 1,9 g (0,00906 mól) (3-bn5m- propil)-etil-karbonát (a B. Előállítás terméke) és 834 mg (0,00604 mól) kálium-karbonát 100 ml acetonban készült elegyét nitrogénatmoszférában visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük, majd három ekvivalens nátrium-jodidot (1,36 g) és 1,9 g (3-bróm-propil)-etilkarbonátot adunk hozzá. Az elegyet ezután 7 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd további 1,3 g nátrium-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet további 48 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd 1,9 g (3-bróm-propil)-etil-karbonátot adunk hozzá. A viszszafolyatás melletti forralást 24 óráig folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot víz és diklórmetán elegyében oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd kétszer telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, egyszer telített sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott nyers terméket 100 g szilikagélen (szemcseméret 0,038 - 0,063 mm) diklór-metán/etil-acetát (4:1, tf) eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítjuk. 300 mg (22 %) tiszta 4-[3-(etoxi-karboniloxi)-propiloxi]-2-metil-N-(2- piridinil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidot kapunk. (O.p.: 137-139 *C), amelyet izopropiléterrel eldolgozunk, majd sűlyállandóságig szárítjuk. A tiszta fehér szilárd termék szerkezetét tömegspektruma, magmágneses rezonancia, spektruma, vékonyrétegkromatográfiás analízise, infravörös spektruma valamint az alábbi elemanalízis alapján igazoljuk. Elemanalízis a C21H23N3O7S képlet alapján: számított: C 54,65; H 5,02; N 9,11; mért: 54,25; H 4,98; N 8,95. J. példa 1,08 g (0,0033 mól) 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-l,2- benzotiazin-3-karöoxamid-l,1-dioxid, 2,2 g (0,0098 mól) (4-bróm-butil)-etil- karbonát (a C. Előállítás terméke) és 834 mg (0,0064 mól) kálium5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
