199833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazin-dioxid-származékok előállítására
1 HU 199833 B 2 karbonát 150 ml acetonban készült elegyét nitrogénatmoszférában 18 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután 1,1 g (0,0049 mól) (4-bróm-butil)-etilkarbonátot és 960 mg (0,0064 mól) nátrium-jodidot adunk az elegyhez és további 3 napig visszafolyatás mellett forraljuk. A kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot diklór-metán és vfz elegyében oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd kétszer telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és egyszer telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd a szárítószert leszűrjük és vákuumban elpárologtatjuk. A narancssárga olajos maradékot 60 g szilikagélen (0,038 - 0,063 mm) diklór-metán/etilacetát (9:1, tf) eluens alkalmazásával kromatografáljuk és 167 mg (10 %) tiszta 4-[4-(etoxi-karboniloxi)-butiloxi]-2-metil-N-(piridinil)- 2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot kapunk. Fehér szilárd anyag, o.p.:l 11-112 °C. A termék szerkezetét vékonyrétegkromatográfiás analízis, infravörös spektrum és az alábbi elemanalízis segítségével igazoljuk. Elemanalízis a C22H25N3O7S képlet alapján: számított: C 55,57; H 5,30; N 8,85; mért: C 55,02; H 5,35; N 8,62. 6. példa 1,0 g (0,00302 mól) 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2- benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid, 2.67 g (0,00906 mól) (3- bróm-propil)-oktil-karbonát (a D. Előállítás terméke) és 834 mg (0,00604) kálium-karbonát 100 ml acetonban készült elegyét nitrogén atmoszférában 18 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután három ekvivalens (1,36 g) nátriumjodidot és 2,67 g (3- bróm-propil)-oktil-karbonátot adunk hozzá és további 24 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután további 1,36 g nátriumjodidot és 2.67 (3-bróm-propil)-oktil-karbonátot adunk az elegyhez és 3,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk és à szerves oldatot kétszer telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd egyszer vízzel mossuk. Ezután vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, a szárítószert leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott narancsszínű olajos maradékot 100 g szilikagélen (szemcseméret 0,0*063 - 0,200 mm), diklór-metán/etil-acetát (4:1, tf) eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítjuk. Ezután második kromatográfiás tisztítást végzünk szilikagélen hexán/etilacetát (1:1, tf) eluens alkalmazásával. 400 mg (24 %) tiszta 2-metil-4-[3-(oktiloxi-karboniloxi)-propiloxij-N- (2-pirídinil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidot kapunk. Sárga viszkózus olaj, amely állás közben gyorsan sárga szilárd anyaggá szilárdul. O.p.: 55-57 ”C. A terméket tömegspektruma, vékonyrétegkromatográfiás analízise, infravörös spektruma és az alábbi elemanalízise alapján azonosítjuk. Elemanalízis a C27H35N3O7S képlet alapján: számított: C: 59,43, H: 6,47, N: 7,70; mért: C: 58,78, H: 6,26, N: 7,44. Az 1-6. példák szerint előállított vegyületek gyulladásgátló hatását vizsgáltuk patkányokon a C. A. Winter és munkatársai: Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 111, 544 (1962) által leírt karragenin-indukált patkánymancsödéma vizsgálat szerint. A vegyületeket 32 mg/kg dózisban orálisan adagoltuk, és a kapott eredményeket a kontrolihoz viszonyítva (csak hordozóanyaggal kezelt állatok) az ödémaképződés %-os gátlásával jellemeztük. Az eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg: Vegyület (példa száma) %-os gátlás (32 mg/kg dózisnál) 1. 47 2. 24 3. 44 4. 29 5. 22 6. 40 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a (IV) általános képletű benzotiazin-származékok előállítására, ahol az általános képletben Rí jelentése 2-piridil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomszámú alkoxi- karbonil-csoport, és n jelentése 3, 4 vagy 5, azzal jellemezve, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol a képletben Rí jelentése a fent megadott, egy (VIII) általános képletű oxi-alkil-halogeniddel, ahol a képletben R2 és n jelentése a fent megadott, és X jelentése klóratom vagy brómatom, reagáltatjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy legalább egy mólekvivalens (VIII) általános képletű oxi- alkil-halogenid reagenst alkalmazunk a kiindulási (VII) általános képletű oxicam vegyületre vonatkoztatva. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót inert szerves oldószerben vízmentes körülmények között legalább egy mólekvivalens bázis jelenlétében hajtjuk végre. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 50-100 °C hőmérsékleten, legalább 48 órán keresztül végezzük. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként acetont és bázisként káliumkarbonátot alkalmazunk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(3-hidroxi-propiloxi)-2- metil-N-(2-piridil)-2H-1,2-benzotiazin-3- karboxamid-1,1 -dioxid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(5-hidroxi-pentiloxi)-2- metil-N-(2-piridil)-2H-1,2-benzotiazin-3- karboxamid-1,1-dioxid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-[3-(metoxi-karboniloxi)- propiloxi]-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2- benzotiazin-3-karboxamid- 1,1-dioxid előállítására, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
