199833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazin-dioxid-származékok előállítására
1 HU 199833 B 2 A találmány tárgya eljárás új (IV) általános képletű benzotiazin- dioxid származékok előállítására. Részletesebben eljárás bizonyos új 4-hidroxi-2-metil-N(2-piridil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid- 1,1 -dioxid enol-(oxi-alkiléter) származékok előállítására, amelyek igen előnyös prodrogok és kemoterápiás oxicam alkalmazásban használhatók. A múltban számos kutatás folyt új és jobb jellemzőkkel rendelkező gyulladásellenes szerek előállítására. Legtöbb esetben különféle szteroid vegyületek, mint például a kortikoszteroidok vagy nem szteroid típusu vegyületek, amelyek savas karakterűek, mint például a fenilbutazon, az indometacin és hasonlók kutatásával, szintézisével és kipróbálásával foglalkoztak. Ezek közé tartozott a piroxicam néven ismert hatóanyag is. A piroxicam a gyulladásellenes/fájdalomcsillapító hatású N-heterociklusos-4- hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-di oxid vegyületcsalád körébe tartozik, amelyet a 3,591,584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak. Szerkezete pontosabban 4- hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2- benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid. Hasonló szerkezetű ilyen anyagokat írtak le a 3,787,324 számú, 3,822,258 számú, 4,180,622 számú és 4,376,768 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, valamint a 2,756,113 számú NSZK, illetve a 138,223 számú közzétett európai szabadalmi leírásbaa A 4,434,164 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták a 4- hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1.2- benzotiazin-3-karboxamid- 1,1-dioxid etiléndiaminnal, monoetanol-aminnal és dietanol- aminnal képzett sóit, amelyek különösen előnyös gyógyszerészeti dózis formák a nem szteroid típusú gyógyszerészeti hatóanyag esetében fájdalommal járó gyulladásos betegségek kezelésére, amelyek például a reumás izületi gyulladás. Ezek valamennyien kristályos, nem higroszkópos könnyen oldható szilárd anyagok, amelyek vízben igen jól oldhatók. A 4,309,427 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak bizonyos új acil származékokat (azaz enolésztereket) a 4-hidroxi-2-metil-N(2-piridil)-2H-1,2- benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid és a 4-hidroxi-2-metil-N-(6- metil-2-piridil)-2H-1.2- benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid vegyüíetekre, amelyek nem szteroid típusú gyógyszerészeti hatóanyagok és alkalmasak számos gyulladásos megbetegedés, például bőrgyulladás gyógyítására, különösen helyi adagolással alkalmazva. Ennek ellenére kutatás folyik még további hatásosabb gyulladásellenes/fájdalomcsillapító szerek előállítására, amelyek orálisan adagolhatók és kevésbé gyomorfekélyt kiváltó hatásúak mint az eredeti piroxicam vegyületek, amelyeket a szakirodalomban leírtak. Ebben a vonatkozásban felfedezték, hogy míg a korábban leírt, és a 3,892,740 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közzétett enolos piroxicam-kis szénatomszámú alkiléterek nem rendelkeznek megfelelő mértékű gyulladásellenes hatással, az újabban felfedezett oxi-alkil éterek, amelyeket enolos piroxicamokból képeztek és a 4,551,452 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak, igen jó gyulladásellenes hatásúak. Ezek a vegyületek (I) képletű, (II) képletű vagy (III) képletű oxi-alkil-csoportot tartalmaznak. Nem sok információ áll rendelkezésre más oxi-alkil-éterek vonatkozásában és különösen nem olyan vegyületekről, amelyekben az enolos oxicam kis szénatomszámú oxi-alkil-éterek egyenes szénláncú alkilcsoportot tartalmaznak. A találmány tárgya eljárás bizonyos új enol-egyenes szénláncú oxi-alkil-éter származékok előállítására a 4-hidroxi-2-metil-N- (2-piridil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid és hasonló vegyületek esetében, amelyek prodrogjai az ismert gyulladásellenes és nyugtató hatású oxicamoknak. Ennélfogva a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak terápiás alkalmazásra,- mint nem szteroid típusú szerek fájdalommal járó gyulladásos megbetegedések, mint például izületi gyulladás kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek a (IV) általános képletű anyagok, ahol az általános képletben Rl jelentése 2-piridil-csopoit, R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1-10 szénatomszámú alkoxi- karbonilcsoport, és n jelentése 3,4,5 közötti egész szám. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak a fent említett prodrogként való alkalmazásra és ismert gyulladásellenes és fájdalomcsillapító hatású oxicamok prekurzor származékainak tekinthetők. A prodrog elnevezés alatt azt értjük, hogy a vegyületek a hatóanyag prekurzorai, amelyek az adagolást és felszívódást követően bizonyos metabolitikus úton in vivo kibocsátják a hatóanyagot a szervezetbe. Ez a metabolitikus folyamat például hidrolízis lehet. Ennek megfelelőén a találmány szerinti új vegyületek különösen előnyös nem szteroid típusú hatóanyagok fájdalmas gyulladásos megbetegedések, különösen a reumás, és izületi gyulladások kezelésére és számos gyógyszerészeti formált alakban, például oriális, helyi vagy parenterális úton adagolhatók. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek szokatlan jellemzője, hogy viszonylag nagyfokú prodrog aktivitást fejtenek ki gyulladásgátlásban a szakirodalomban korábban leírt enolos-oxicam kis szénatomszámú alkiléterekhez viszonyítva (3,892,740 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Továbbá az eredeti savas oxicam vegyületekhez viszonyítva kevésbé gyomorfekélyt előidéző hatásúak. Az alkalmazás előnyös módja szerint a találmány szerinti vegyületet oriális úton alkalmazzuk, de parenterális és helyi alkalmazása is könnyen megvalósítható. Jellemző és különösen előnyös találmány szerinti vegyület a 4-(3-hidroxipropoxi)-2-metil-N-(2-piridil)-2H-l,2-benzotiazin-3- karboxamid- 1,1-dioxid, a 4-(5-hidroxi-pentiloxi)-2- metil-N-(2-piridil)-2H- 1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1.1- dioxid, a 4-[3-(metoxi- karboniloxi]-propiloxi)-2- metil-N-(2-piridil)-2H-l,2-benzotiazin- 3-karboxamid-1.1- dioxid, a 4-[3-(etoxi-karbonil-oxi)-propiloxi]- 2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid -1,1-dioxid, a 4-[4-(etoxi-karboniloxi)-butiloxi]-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2- benzotiazin-3-karboxamid-1.1- dioxid és a 2-metil-4-[3-(oktiloxi- karboniloxi)propiloxi]-N-(2-piridil)-2H-1,2-benzotiazin-3- karboxamid-l,l-dioxid. Ezek a felsorolt anyagok különösen alkalmasak számos fájdalmas gyulladásos betegség kezelésére oriális adagolás esetében. A találmány szerinti eljárásban az alap (VII) általános képletű oxicam vegyületet, ahol az általános képletben Rí jelentése a fent megadott, ekvivalens 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
