199831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás buspiron-hidroklorid P 203 polimorf kristályos forma előállítására
1 HU 199831 B 2 A találmány a 8-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil ) 8-azaspiro(4,5)dekán-7,9-dion-hidrokÍoriddal kapcsolatos. A találmány szerinti pszichotrop anyag az (I) képletű vegyület HG-sója és buspiron-hidroklorid néven ismert. A sósavas sót a szakirodalomban MJ 9022-1 számmal és mint buspiron-hidrokloridot jelölik. Az egyéb savaddíciós sókat a buspiron név és a megfelelő savat jelölő név összekapcsolásával a buspiron-hidroklorid név képzésével analóg módon nevezik el. Ez utóbbi az United States Adopted Name (USAN); lásd a J. American Med. Assoc. 225, 520 (1973) közleményt. A buspiront forgalmazásra engedélyezték, mint klinikailag hatásos idegesség ellenes szert. A vegyület előállítási eljárását és a pszichotrop jellemzőit az alábbi szabadalmi leírásokban és közleményekben írták le: 1. Y.H.Wu, és mtsai., J.Med. Chem., 15,477 (1972); 2. Y.H.Wu, és mtsai., U.S.Pat. No. 3,717,634, benyújtva Issued Feb. 20, 1973; 3. L.E.Allen, és mtsai., Arzneium, Forsch., 24. No.6., 917-922 (1974); 4. G.K.Sathananthan, és mtsai., Current Therapeutic Research, 18/5, 701 - 705 (1975); 5. Y.H.Wu, és mtsai., U.S.Pat. No. 3,076,776, benyújtva Aug. 24, 1976; 6. J.C.Simms, U.S.Pat. No. 4,351,939, benyújtva Sept. 28, 1982. A buspiron-hidroklorid fent idézett irodalmakban közölt olvadáspontja 201,5-202,5 °C. Más olvadáspontot, amely kívül esik a 201-205 °C értékhatáron a tiszta buspiron-hidrokloridra korábban nem közöltek. A találmány szerinti eljárás kidolgozása során felfedeztük, hogy a buspiron-hidroklorid két különböző kristályformában létezik. Az anyagok azon tulajdonsága, hogy eltérő kristályformában létezhetnek a polimorfia és sok szerves vegyület, gyógyszerészeti hatóanyagokat is beleértve, esetében fennáll. A különféle kristályformákat „polimorf módosulatoknak” vagy „polimorfoknak” nevezik és csak kristályos állapotban figyelhetők meg. A polimorf módosulatok azonos kémiai szerkezetűek, azonban eltér elrendeződésük, geometriai szerkezetük, és más a szilárd kristályos állapot leírására alkalmas jellemzőjük. Ezek a módosulatok szilárd fázisú fizikai jellemzőikben, mint például alakjukban, színűkben, sűrűségben, keménységben, deformálhatóságban, stabilitásban, oldhatósági jellemzőkben és hasonlókban eltérőek lehetnek. Egy gyógyszerészeti hatóanyag esetében a polimorfia és ennek következményei a szakember számára nyilvánvalóak. Például Gordon és mtsai. a 4,476,248 számú, 1984 okt. 7.-én közzétett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az ibuprofén hatóanyag új kristályos formáját és előállítási eljárását írták le. Az új kristályos formáról leírták, hogy az ibuprofén előállíthatóságát nagyban javítják. A buspiron-hidroklorid gyógyszerészeti célra történő előállítása során bizonyos feltételeket, mint például az olvadáspont értéket, a hatóanyag határozott fizikai jellemzését és tisztaságát megkövetelik, mielőtt gyógyászati célra alkalmazott gyógyszerészeti formált alakká feldolgozzák. Ezeknek a feltételeknek a kielégítése az engedélyezési eljárás része, ami biztosítja. hogy a hatóanyagot folyamatosan és megfelelő reprodukálhatóságban, jó gyártási előírásoknak és szabályozások alapján gyárthassák, és ezeket a követelményeket az Amerikai Egyesült Államok Food and Drug Agency (FDA) hivatala részletesen előírja. A hatóanyag gyártásának kormányzati rendeleteknek megfelelő megvalósítása magában foglalja, hogy az anyag bizonyos jellemző tulajdonságokat kielégítsen, megfelelő jegyzőkönyvekkel ezt igazolják, és egyéb minőségellenőrzést is végezzenek minden egyes charge hatóanyag gyártás esetében olyan anyagoknál, amelyek a gyógyszerészeti hatóanyag gyártási eljárásba bekerülnek. Ezeket a követelményeket minden gyógyszerészeti hatóanyagot gyártónak ki kell elégíteni mindem olyan termék esetében, amely az FDA vagy más illetékes kormányzati hatóság engedélyezési hatáskörébe tartozik. A buspiron-hidroklorid gyártásának méretnövelése során felmerült az a probléma, hogy a megadott olvadáspont értékkel kellett rendelkeznie a terméknek. A részletesebb vizsgálat meglepő módon kimutatta, hogy a buspiron-hidroklorid egy második polimorf módosulattal is rendelkezik. Ez a második polimorf módosulat körülbelül 188 °C olvadásponttal rendelkezik (továbbiakban Pl88 jelű módosulat, amely eltér az eredetileg felfedezett polimorf módosulat 202-204 °C-os olvadáspontjától. Mivel a kiteijedt és költséges, valamint időigényes klinikai vizsgálatokat az eredetileg felfedezett polimorf módosulattal (P203 módosulat) végezték a hatóanyagra vonatkozó előírások erre a polimorf formára vonatkoznak a New Drug Application (Új Gyógyszerészeti Hatóanyag) (NDA) jóváhagyott kérelemben a buspiron esetében. Azonban a P203 folyamatos előállítása során egyre nagyobb nehézségek merültek fel, és ráadásul néhány P203 charge tárolás közben részben a Pl88 módosulattá alakult át. A találmány célja ennélfogva eljárás a buspironhidroklorid kristályos formájának megbízható előállítására, amely forma úgy állítható elő, tárolható és formálható, hogy eközben kielégíti a hatóanyagra vonatkozó előírásokat. A találmány tárgya eljárás a P203 polimorf forma megfelelő és reprodukálható előállítására. Azt találtuk, hogy a buspiron-hidroklorid két eltérő polimorf formában létezik és amennyiben egyensúlyi körülmények között 95 °C feletti hőmérsékleten kristályosítjuk, a magasabb olvadáspontú polimorf módosulatot nyerjük. Bár az alacsonyabb olvadáspontú polimorf forma a gyógyszerészeiben előforduló hőmérsékleten a termodinamikailag kedvezőbb forma, a találmány szerint előállított P203 forma felel meg a szigorú gyógyszerkönyvi előírásoknak. Az idegesség-ellenes hatású buspiron-hidroklorid szilárd fázisának viselkedésének vizsgálata során felfedeztük, hogy ez szilárd fázisban két polimorf módosulat formában létezhet. Ezen túlmenően felfedeztük, hogy a szilárd buspiron-hidroklorid két polimorf formája egyensúlyban lehet egymással 95 ”C-körüli átalakulási hőmérsékleten és, hogy az alacsonyabb olvadáspontú Pl88 polimorf forma kialakulása ez alatti hőmérsékleten kedvezőbb, míg a magasabb olvadáspontú P203 polimorf forma kialakulása az e feletti hőmérsékleten kedvezőbb. Ezeknek alapján 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
