199831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás buspiron-hidroklorid P 203 polimorf kristályos forma előállítására
1 HU 199831 B 2 kidolgoztunk egy alkalmas, megbízható és reprodukálható eljárást, amellyel bármelyik polimorf forma előállítható. A korábbi buspiron-hidroklorid kristályosítási eljárásokban általában alkoholos oldószereket, rendszerint etanolt vagy izopropanolt alkalmaztak 95 "C alatti hőmérsékleten. Ilyen körülmények között hűtéssel és P203 kristályokkal történő beoltással az oldatból szilárd kristályos buspiron-hidrokloridot nyertek. Az alkalmazott körülmények a kinetikus (vagy sebességi) kontrolbak kedveztek a termék kristály kialakulása során, és általában ezzel az eljárással a magasabb olvadáspontú polimorf keletkezett. A hosszabb eljárási idő alkalmazásával az ilyen kinetikusán kontrollált módszerek alkalmazása, ahol a kristályosodás sebessége miatt keletkezett a P203 polimorf egyre kevésbé megbízható, a kapott kristályos termék általában Pl88 polimorffal szennyezetté válik. A nehézség abból adódik, hogy ez a másik polimorffal való szennyezettség azt eredményezi, hogy a teljes hatóanyag charge a gyógyszerészeti termék engedélyezésében előírt értéktői eltérő fizikai jellemzőkkel rendelkezik, és emiatt újra fel kell dolgozni. Nyilvánvaló, hogy nagy méretű buspiron-hidroklorid chargeok abból a célból történő újrafeldolgozása, hogy a termék a FDA előírásainak megfelelő legyen, időigényes és drága folyamat. A találmány tárgya eljárás, amellyel a buspiron— -hidroklorid P188 polimorfot P203 polimorfot vagy a két polimorf keverékét stabil P203 polimorf formává alakítjuk. Az eljárást úgy végezzük, hogy a 189 - 191 "C olvadáspontú Pl88 formából, a P203 formából, vagy a két forma keverékéből álló buspiron-hidroklorid kristályszerkezetét teljes vagy részleges oldatba vitellel megszüntetjük, a vegyületet 95 'C feletti hőmérsékleten kikristályosítjuk, majd a kivált kristályokat elkülönítjük. A kristályos forma megszüntetését a szilárd kristály alkalmas oldószerben való oldásával végezhetjük. Az oldásnak csak részlegesnek kell lennie, és a polimorf átalakítást akár bizonyos magas nedvességtartalmú körülményeket alkalmazva is végezhetjük. Ezen a nedvesség által elősegített polimorf átalakulás során a nedvesség által közvetített oldódási/kristályosodási egyensúly áll be, és szorpciós folyamatok, különösen kapillár kondenzációs folyamatok zajlanak le. A nedvességtartatom erős befolyását írták le bizonyos polimorf átalakulásokra Ramberges és csoportja, Bér. Bunsenges. Phys. Chem., 84, 1261 - 1264. (1980) közleményében. Hasonlóan polimorf átalakulást lehet végrehajtani olyan oldószerekben, amelyekben a buspiron-hidroklorid még magas hőmérsékleten is csak kismértékben oldódik. Ezekben az esetekben a szilárd anyagot az átalakulási hőmérséklet fölé melegítjük, míg a konverzió teljessé nem válik, majd hagyjuk az elegyet lehűlni, és a kívánt polimorf formát elhanyagolható szennyezéstartalommal izoláljuk. A találmány szerinti előnyös eljárást folyadék fázisban keverés közben hajtjuk végre. Az eljárás során a folyékony közeget úgy választjuk meg, hogy abban a buspiron-hidroklorid csak kissé oldódjon. A szilárd buspiron-hidroklorid kristályos szerkezetének oldással történő megszüntetésébe beleértjük a folyékony közegben való teljes oldódástól az igen kismértékű oldódásig terjedő eljárásokat Az oldódás mértékét módosíthatjuk a megfelelő folyékony közeg és/vagy az eljárás hőmérsékletének megfelelő megválasztásával a megengedett hőmérsékleti határokon belül. Az átkristályosítási hőmérsékletet a 95 'C feletti hőmérsékleti tartományban választjuk meg. Az elegy keverését azon a hőmérsékleten folytatjuk, amelyet az átkristályosításra alkalmaztunk, mindaddig, amíg a szilárd anyag/oldat egyensúlyt be nem állítjuk. Az egyensúlyi állapot beállítása szükséges a termikus folyamatokhoz, mivel a termodinamikusan előnyös polimorf döntő mértékű létrejöttére van szükség. Ezután a kívánt kristályos polimorfot izoláljuk. Előnyösen egyszerű szűrést alkalmazunk. A P203 polimorf szűrését gyakran 95 *C feletti hőmérsékleten végezzük; azokban az esetekben , amikor a buspiron-hidroklorid oldhatósága a folyadék közegben igen alacsony, a szűrés előtt az elegy szobahőmérsékletre való lehűtése csak igen kismértékű Pl88 polimorffal való szennyezettséget eredményez. A találmány szerinti eljárás tehát az alábbi lépéseket tartalmazza: a) a szilárd buspiron-hidroklorid kristályos szerkezetét alkalmas folyékony közegben történő oldással megszüntetjük; b) hagyjuk, hogy átkristályosodás történjen, miközben a hőmérsékletet 95 °C felett tartjuk; c) miközben a hőmérsékletet 95 'C felett tartjuk, a szilárd buspiron-hidroklorid-folyadék elegyet elegendő ideig keverjük ahhoz, hogy szilárd anyag/oldat egyensúly álljon be; és d) elválasztjuk a kívánt magas olvadáspontú buspiron-hidroklorid P203 polimorf formát. A gyakorlatban a kiválasztott oldószerben a buspiron-hidroklorid oldhatósága 100 'C alatt csak kismértékű legyen. Ezekben az esetekben a szilárd termék P203-tól áll és csak elhanyagolható mennyiségű Pl88 polimorf alakot tartalmaz. Ez lehetővé teszi a szilárd termék szobahőmérsékleten történő könnyebben végrehajtható izolálását. Előnyös eljárások azok, amelyek során az a, b, és c, lépéseket egyesítjük úgy, hogy a szilárd buspironhidroklorid folyamatosan folyékony közeg által segített oldódási-kristályosodási folyamaton megy át a választott hőmérsékleten mindaddig, amíg a sziláid buspiron-hidroklorid már csak a kívánt polimorf formából áll. Ezután a kristályos terméket a d, lépés szerinti eljárással izoláljuk. Ezekben az előnyös eljárásokban a buspiron-hidroklorid nagy része szuszpendálva van a folyékony közegben szilárd anyagként, és csak kis része kerül oldatba. Mint várható, a P203 polimorffá történő átalakítás legjobban magasabb forrásponttal rendelkező folyadékban vagy ilyen oldószerek keverékében hajtható végre, amelyek például xilol, benzol, xilol/ciklohexanon, nonán/ciklohexanon és hasonlók lehetnek. A P203 előállítására alkalmazott előnyös hőmérséklettartomány 118 - 155 “C. A polimorfok meghatározásához és félkvantitatív meghatározásához mikro-mérési módszereket, például termomikroszkópiát, infravörös spektroszkópiát és termikus analízist, különösen differenciál szkenning kalorimetriát (DSC) alkalmazunk, amely utóbbi különösen alkalmas a polimorf formák vizsgálatára és a találmány szerinti eljárásban történő átalakulások vizsgálatára. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
