199829. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-piridinszármazékok és savaddíciós sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199829 B 2 A találmány tárgya eljárás új 4-amino-piridinszármazékok és savaddíciós sóik előállítására, amely vegyületek hatóanyagként alkalmazhatók az agyműködés zavarainak kezelésében. Emlékezetvesztést különböző okok idézhetnek elő, pl. többirányú szövetelhalás okozta butulás, az aggkori, illetve a koravén butulás (Alzheimer-szindróma), az agyi sérülés, illetve agyvérzés utóhatásai, stb. Ilyen panaszok kezelésére különböző szereket fejlesztettek ki, pl. agyértágítókat, az agyi metabolizmust javító szereket, nootropikus szereket, stb., de kielégítő javulás ezen szerek egyikével sem érhető el. Kiterjedt kutatásokkal kerestünk a megzavart agyműködést kielégítő mértékben javító új vegyületeket, és azt találtuk, hogy az agyműködés zavarait az ismert hatóanyagokhoz képest jobban gyógyítják az olyan új 4-amino-piridinszármazékok, amelyekben az aminocsoportot [(2-oxo-1 -pírról idinil)-acetil]-peptid oldallánc szubsztituálja. A találmány tárgya eljárás olyan új 4-amino-piridinszármazékok - és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik - előállítására, amelyek (I) általános képletében A és B jelentése egymástól függetlenül (11), (12), (13) vagy (14) képletű csoport; és n jelentése 0 vagy 1. A találmány tárgya továbbá eljárás a megzavart agyműködés hatékony javítására alkalmazható új gyógyászati készítmények előállítására, amelyek legalább egy (I) általános képletű 4- amino-piridinszármazékot, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák hatóanyagként. Előnyösen A jelentése (11) vagy (12) képletű csoport. A találmány szerint előállítható, gyógyhatású új (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek pl. az (1), (2), (3), (4), (5), (6) és (7) képletű vegyületek. A találmány szerint előállítható új vegyületek körébe tartoznak az (I) általános képletű 4-amino-piridinszármazékok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói is. Ezek képződhetnek szervetlen savakkal, pl. hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, stb., vagy szerves savakkal, pl. metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, benzolszulfonsavval, ecetsavval, glikolsavval, glukonsavval, maleinsavval, fumársavval, oxálsavval, aszkorbinsavval, citromsavval, szalicilsavval, nikotinsavval, borkősavval, stb. Az (I) általános képletű új vegyületek bármely alkalmas ismert módszerrel előállíthatok, pl. a következő módszerek valamelyikével. a) eljárás; n = 0. A célterméket úgy állítjuk elő, hogy (2-oxo-1-pirrolidinil)- ecetsavat aminezünk a megfelelő (H) általános képletű aminvegyülettel - A jelentése a már megadott - peptid kondenzációs reagens jelenlétében. Ügy is előállíthatjuk a célterméket, hogy a (2- oxo-1- pirrolidinil)-ecetsavat annak reakcióképesebb származékává konvertáljuk, s ezt követően aminezzük a (II) általános képletű aminvegyülettel. b) eljárás: n = 0 vagy 1. A célterméket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (IO) általános képletű karbonsavat - A jelentése a már megadott - aminezzük a megfelelő (IV) általános képletű aminvegyülettel - B és n jelentése a már megadott - peptid kondenzációs reagens jelenlétében. Ügy is előállíthatjuk a céltemiéket, hogy a (III) általános képletű karbonsavat annak reakcióképesebb származékává konvertáljuk, s ezt követően aminezzük a (IV) általános képletű aminvegyülettel. A szokásos peptid szintézisben használt bármelyik hagyományos peptid kondenzációs reagens alkalmazható a találmány szerinti eljárásban, előnyösen alkalmazható diciklohexil-karbodiimid, karbonil-diimidazol vagy l-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2- dihidrokinolin. A reakcióképesebb karbonsavszármazékok közül említhetők a karbonsav-monoalkilészteres vegyes karbonsavanhidridek, pl. D-0- C0-0-CH2CH(CH3)2, a karbonsav-azidok (D- N3), a p-nitrofenilészterek [D- 0-(p-fenilén)-N02] vagy a pentaklór-fenil-észterek [D-0-(2,3,5,6-tetraklór-p- fenilén)-Cl]; ezekben a képletekben D jelentése (15) képletű csoport, ha a karbonsavszármazékot az a) eljárásban alkalmazzuk, és D jelentése (16) képletű csoport, ha a karbonsavszármazékot a b) eljárásban alkalmazzuk. Az aminezést általában megfelelő oldószerben és atmoszférikus nyomáson foganatosítjuk. Az aminező reakcióban a hőmérséklet függ az alkalmazott peptid kondenzációs reagenstől, illetve reakcióképesebb karbonsavszármazéktól; tartománya általában -30 - +150 °C. Mind a (II), illetve (IV) általános képletű aminvegyületek, mind a (ül) általános képletű karbonsavak, amelyeket az (I) általános képletű céltermék előállításánál kiindulási anyagokként alkalmazunk, bármely alkalmas ismert módszerrel előállítható, pl. azon módszerek valamelyikével, amelyeket a továbbiakban ismertetendő, a kiindulási anyagok előállítását szemléltető konkrét példákban (R-l, R-2. példák) leírunk. A találmány szerint előállítható új (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatékony és értékes vegyületek; különösen jelentős a hatékonyságuk az áramütés okozta amnézia és a nátrium-nitrit beadásának következményeként fellépő magatartási zavarok kezelésében, megelőzésében. Az (I) általános képletű új vegyületekkel kezelhetők a különböző okoból fellépő emlékezetvesztések, pl. a többirányú szövetelhalás okozta demencia, az öregkori demencia, a koravén demencia (Alzheimerszindróma), továbbá az agyi sérülések és az agyvérzés utóhatásai, stb. Az (I) általános képletű új vegyületek gyógyászati hatékonysága nagyobb, mint az ún. nootropikus szereké, amilyen a Piracetam és az Aniracetam, amit jól szemléltetnek a továbbiakban ismertetendő teszt példák. Az ilyen kezeléshez a találmány szerint előállítható új (I) általános képletű vegyület önmagában is alkalmazható, de előnyösen azt elegyítjük gyógyászatilag elfogadható hordozóval; a találmány szerint előállítható gyógyászati készítmény tehát legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaz hatóanyagként, és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót, és kívánt esetben egy vagy több ilyen célra szokásosan alkalmazott további adalékot. Az (I) általános képletű vegyület gyógyszerkénti kikészítése bármilyen hagyományos alakban végezhető, és függ az adott hatóanyag vegyi tulajdonságaitól, ezen belül oldhatóságától, a beadás kívánt módjától, a gyógyszeres kezelés tervezett menetétől. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
