199829. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-piridinszármazékok és savaddíciós sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199829 B 2 stb. Parenterális beadás céljára kikészíthető pl. intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután injekció alakjában; ekkor a készítmény steril oldat, az oldószer valamely só, glükóz, stb., amellyel izotóniás oldatot készítünk. Orális beadásra a készítmény alakja lehet tabletta, kapszula vagy granulátum, amelyekben a hordozó pl. keményítő, laktóz, szaccharóz, stb. Orális beadásra a szert ezenkívül kikészíthetjük gömbölyű vagy szögletes drazsé, pl. rombuszcukorka, stb. alakjában; a hatóanyaghoz ekkor szaccharózt, szirupt, illatosító szert, színező szert, stb. adunk, majd a masszát alakítjuk. Orális beadáshoz továbbá kikészíthetjük oldatként, amelyhez általában illatosító és színező anyagot is adunk. Az (I) általános képletű hatóanyag adagolását az orvos határozza meg, figyelembe véve a beadás módját, az alkalmazott hatóanyag természetét és a beteg állapotát. Parenterális beadás esetén a napi adag általában 0,1 és 50 mg/kg, előnyösen 0,2 és 20 mg/kg közötti, míg orális beadás esetén a napi adag általában 0,5 és 500 mg/kg, előnyösen 1 és 100 mg közötti. A találmányt a továbbiakban részletesebben példák segítségével magyarázzuk, amelyekre a találmány nem korlátozódik. 1. példa 4-1 N-[(2-oxo-1 -pirrolidinil)-acetil]-glicil-amino} - -piridin előállítása. 40,9 g (2-oxo-l-pirrolidinil)-ecetsavat feloldunk 300 ml dimetil- formamidban (DMF) és az oldatot 0 "C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 80 ml DMF-ban oldott 78,7 g diciklohexil-karbodiimidet, miközben a hőmérsékletet -2 és +1 °C között tartjuk. Ezután öt percig keverjük az elegyet, majd hozzáadunk 50 ml DMF-ban oldott 28,8 g 4-(glicil-amino)-piridint, miközben a hőmérsékletet 0 és 3 ”C között tarjuk, és a kapott reakcióelegyet állni hagyjuk úgy, hogy annak hőmérséklete két óra alatt szobahőmérsékletre emelkedjék. Ezt követően a folyadékot jéggel hűtjük és hozzácsepegtetünk 200 ml jeges vizet. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml etanolt adunk, és azt keverjük, majd kiszűrjük a nem oldódó szilárd anyagot. Ezt a nem oldódó szilárd anyagot melegítés közben feloldjuk 130 ml víz és 50 ml metanol elegyében, majd az oldatot bepároljuk (kb. 60 ml-re), hozzáadunk 300 ml etanolt, ismét bepároljuk az oldatot (kb. 100 ml-re) és éjszakán át állni hagyjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük; így 38,8 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 243 és 245 ‘C közötti. 5 R-l. példa Az 1. példában kiindulási anyagként alkalmazott 4-(glicil-amino)- piridin előállítása. 36 g N-benzil-oxi-karbonil-glicint feloldunk 400 ml DMF-ban, és az oldatot -8 *C-ra hűtjük, majd 10 hozzáadunk 50 ml DMF-ban oldott 56,8 g diciklohexil-karbodiimidet, miközben a hőmérsékletet -8 és -6 ”C között tartjuk. Az elegyet -6 és -3 'C közötti hőmérsékleten tizenöt percig keverjük, majd -3 és -1 ‘C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 17 g 4-ami- 15 no-piridint. A reakcióelegyet állni hagyjuk úgy, hogy annak hőmérséklete két óra alatt szobahőmérsékletre emelkedjék, majd szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezután kiszűrjük a diciklohexil-karbamidot, és csökkentett nyomáson kidesztilláljuk a DMF-t. A 20 maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk (1 kg szilikagél; eluens: kloroform és 3-*6 %-nyi metanol elegye), majd metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk; így 35,2 g 4-[(N-benziloxi-karbonil-glicil)-amino]-piridint kapunk, amelynek 25 az olvadáspontja 154 és 156 ’C közötti. Ezt a terméket feloldjuk 1 liter metanolban, és hozzáadunk 2,3 g csontszenes palládiumot, majd szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson végezzük a katalitikus hidrogénezést. Öt óra múlva kiszűrjük a katalizátort, és 30 a szűrletet mintegy 50 ml-re pároljuk, hozzáadunk 200 ml etil- acetátot, és az így kapott oldatot is bepároljuk mintegy 60 ml- re, a kapott csapadékot pedig éjszakán át állni hagyjuk, majd kiszűrjük; így 17,8 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek ol- 35 vadáspontja 134 és 137 °C közötti. 2.-4. példák Az 1. táblázatban szereplő vegyületeket az 1. példában leírt módon állítjuk elő. 40 A 2. példa szerinti eljárás során kapott céltermék elemanalízise a következő: kalkulált % C 57,92 H 6,25 N 19,30 talált % C 58,02 H 6,30 N 19,19 Továbbá: 45 ‘H-NMR (250 MHz, CDCI3) (ppm): l,42(d, 3H), 2,1 l(q, 2H), 2,45(t, 2H), 3,45-3,6(m, 2H), 3,99(d.d, 2H), 4,64(q, 1H), 7,37(d, 1H), 7,54(d, 2H), 8,44(d, 2H), 9,58(s, 1H) 1. táblázat Példa száma Szerkezet Olvadáspont a 2 CH2-C-N-CH-C-N/ N Il H /H W amorf szilárd O O (L) 3
