199828. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2-piridil-metil-szulfinil)-benzimidazol-származékok előállítására
1 HU 199828 B 2 talános képletű vegyület 1 mólnyi mennyiségére vonatkoztatva. A hidrogén-peroxidot általában vizes oldat alakjában használjuk, azonban szerves oldószeres - például n-butanolos oldatban, vagy valamilyen szerves oldószer és víz elegyében oldva is alkalmazhatjuk. Általában 10-70 %-os, előnyösen 20-40 %-os koncentrációjú hidrogén-peroxiddal dolgozunk, ettől azonban felfelé és lefelé is eltérhetünk. A hidrogén-peroxidot az (I) általános képetű vegyület 1 ekvivalensére vonatkoztatva általában némi feleslegben 1-1,5 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Az oxidációs reakcióban például a következő oldószerek alkalmazhatók: halogénezett szénhidrogének, így a kloroform és a diklór-metán; éterek, így a tetrahidrofurán és a dioxán; alkoholok, például az etanol, metanol és izopropanol; ketonok, így az eceton és a metil-etil-keton; nitrilek, például az acetonitril és a víz. Oldószerként előnyösen etanolt, metanolt, acetont vagy acetonitrilt, még előnyösebben etanolt alkalmazunk. A fenti oldószereket önmagukban vagy kombinációban használhatjuk. A reakcióhoz az (I) általános képletú vegyület 1 móljára vonatkoztatva 0,5-10 1, előnyösen 1-5 1 oldószert használunk, ettől a tartománytól azonban felfelé vagy lefelé is eltérhetünk. A találmány szerinti oxidációs reakciót általában jéghűtés melletti hőmérséklettől az oldószerek forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományban, általában jéghűtés melletti hőmérséklettől 40 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, még előnyösebben 15-30 °C hőmérsékleten játszatjuk le. A reakció időtartama általában 0,5-24 óra, előnyösen 1-8 óra. A kívánt (H) általános képletű vegyület a reakcióelegyből általában kristályos formában elkülönül, s így az oxidációs reakció végbemenetele után megmaradó hidrogén-peroxid vizes nátrium-tioszulfát-oldattal történő elbontása után szűréssel kinyerhető; a kristályos terméket azonban szükség esetén valamilyen oldószerrel, például kloroformmal extrahálhatjuk, és ezt követően az oldatot bepárolhatjuk. Az így kapott kristályos terméket szükség esetén valamilyen rutinmódszerrel, például átkristályosítás vagy kromatográfia útján tisztíthatjuk. Àz (1) általános képletű kiinduló anyagok például a 4 255 431 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a 0 045 200, 0 074 341, 0 080 602, 0 005 129, 0 174 726 és 0 175 464 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésekben, valamint a 2 134 523 A számon közzétett nagybritanniai szabadalmi bejelentésben ismertetett módszerekkel állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás alkalmazásával a 2- (2-piridil-metil- szulfinilj-benzimidazol-származékok kedvező (körülbelül 85 % vagy magasabb) hozammal, melléktermékek - például 2-(2-piridil-metil- szulfoniI)-benzimidazol-N-oxid-származékok - csekély mennyiségű képződésével állíthatók lelő. A találmány szerinti eljárást az alábbi nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük, továbbá összehasonlító példát is leírunk. I. I. példa 2-{[3-Metil-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-piridil]-metil-szulfinil} -benzimidazol előállítása 1,77 g 2-{[3-metil-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-piridil]-metil- tio}-benzimidazol-monohidrátot 30 ml diklór-metánban oldunk, és 5 mg vanádium-pentoxidot tartalmazó 2,75 ml terc-butanolos hidrogén-peroxid oldatot (amely 0,2 g hidrogén-peroxidnak felel meg csepegtetünk hozzá 15-20 *C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 1 órán át, 20-25 'C hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakció végbemenetele után 30 ml vízben oldott 0,5 g nátrium- tioszulfátot adunk a reakcióelegyhez, és 10 percig erélyesen keverjük, majd állni hagyjuk. A diklór-metános fázist 30 ml vízzel mossuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 10 ml 9:1 arányú etanol-víz elegyet adunk kristályosítás céjából. Az oldatot jégben hűtjük, majd a kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, és jéggel hűtött 8:2 arányú etanol-víz eleggyel mossuk. Az így kapott kristályos anyaghoz 10 ml 9:1 arányú etanol-víz elegyet adunk, 65-70 C-ra melegítve oldjuk, az oldhatatlan részt forrón kiszűrjük, és a szűrletet jéggel hűtjük. A kristályos csapadékot szüljük, jéggel hűtött 8:2 arányú etanol- víz eleggyel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. így 1,64 g hozammal (93,2 %) kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér kristályok alakjában, op.: 177-178 °C (bomlás közben). 2. példa 2-{[3-Metil-4-(222-trifluor-etoxi)-2-piridil]-metil-szulfinil} -henzimidazol előállítása 10.0 g 2-{[3-metil-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)2-piridil]metil-tio}- benzimidazol-, momohidrátot 75 ml etanolban oldunk, és 3,07 g 35 %- os hidrogén-peroxid oldatot - amely 15 mg nátrium-metavandátot tartalmaz - adunk hozzá, majd 20-25 °C hőmérsékleten, 8 órán át keverjük. A reakció lejátszódása után 1 g nátrium-tioszulfát 5 ml vízzel készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez, és 10 percig erélyesen keverjük. A kristályos terméket szüljük, és jéggel hűtött 1:1 arányú etanol-víz eleggyel mossuk. Az így kapott kristályos termékhez 50 ml 9:1 arányú etanol-víz elegyet adunk, a kristályos termék oldása céljából keverés közben 65-70 ”C-ra melgítjük, és az oldatlan részt forrón szűrve eltyávolítjuk. A szűrletet jéggek hűtjük, a kristályos terméket szüljük, jéggel hűtött 8:2 arányú etanol-víz eleggyel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. így fehér tűk alakjában 9,0 g (90,5 %) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez. op.: 177-178 "C (bomlás közben). 3. példa 2-{[3-Metil-4(2 2 2-trifluor-etoxi)-2-piridil]-metil-szilfinil}-benzimidazol előállítása 20.0 g 2-{[3-metil-4(2,2,2-trifIuor-etoxi)-2-piridil]metil- tio}-benzimidazol-monohidrát és 150 ml etanol oldatához 20 "C körüli hőmérsékleten 30 mg vanádium-pentoxidot tartalmazó, 6 ml etanolban oldott 6,14 g 35 %-os vizes hidrogén-peroxid oldatot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 18-22 °C hőmérsékleten 2,5 órán át állni hagyjuk. A reakció végbemenetele után az elegyhez 2 g nátrium-tioszulfát 60 ml vízzel készült oldatát adjuk, és jéghűtés közben 1 órán át keverjük. A kristályos terméket szűrjük, és jégben hűtött 1:1 arányú etanol-víz eleggyel mossuk. Az így kapott kristályos terméket 100 ml 9:1 arányú etanol-víz eleggyel keverjük, és 70-80 "C hőmérsékleten melegítjük a kristályos termék oldódásáig. Az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
