199828. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2-piridil-metil-szulfinil)-benzimidazol-származékok előállítására
1 HU 199828 B 2 A találmány szerinti új eljárással (II) általános képletű 2-(2- piridil-metil-szulfinil)-benzimidazol-származékokat állítunk elő - ahol a képletben A gyűrű jelentése szubsztituálatlan vagy halogénatommal, trifluormetil-, trifluor-(l-4 szénatomos alkoxi)-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített gyűrű, R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szén^tomos alkanoiloxi-( 1—4 szénatomos alkilj-csoport, R" és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1-5 szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben részlegesen fluorozva lehet. A találmány szerinti új eljárással - például a 4 255 431 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a 0 045 200, 0 074 341, 0 080 602, 0 005 125, 0 174 726 és 0 175 464 számon közzétett európai szabadalmi bejenetésekben, valamint a 2 134 523 A számon közzétett nagybritanniai szabadalmi bejelentésben közölt - 2-(2-piridil-metil-szulfinil)benzimidazol-származékok egyes képviselőit állítjuk elő, amelyek fekélybetegségek kezelésére alkalmazha k. ' irodalomban említik 2-(2-piridil-metil-szulfióenzimidazol-vegyületek előállítását a megfelelő „-U-piridil- metil-tio)-benzimidazol-származékok mklór-perbenzoesavas oxidációja útján (lásd például a 4 255 431 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírást és a 0 080 602 számon közzétett európai szabadalmi bejelentést.) A szulfoxidokat általános ismert módszer szerint szulfidokból állítják elő oxidációval. Ehhez az oxidációhoz valamilyen persavat, hidrogén-peroxidot, jodozó-benzolt, N-halogén- szukcinimidet, terc-butil-hipokloritot, nátrium-metaperjodátot, szelén-dioxidot, brómot, klórt vagy ózont alkalmaznak [lásd a következő helyen: Saul Patai: „The Chemistry of Ethers, Crown Ethers, Hydroxyl Groups and Their Sulphur Analogues”, Supplement E, Part 1, 539 - 608 old., John Wiley and Sons, An Interscience Publication (1980); valamint Michel Madasclaire: Tetrahedron Repctr Number 210 „Synthesis of Sulfoxides by Oxidation of Thioethers” Tetrahedron 42, 5459 (1986)]. A fenti irodalmi helyeken megadott konkrét példák és az idézetek nem adnak gyakorlati, konkrét példákat 2-(2-piridil-metil- szulfinilj-benzimidazol-származékok előállítására hidrogén- peroxid, mint oldószer alkalmazásával. A 2-(2-piridil-metil-tio)-benzimidazol-származékok m-klór- perbenzoesavas oxidációja csekély hozammal vezet 2-(2-piridil- metil-szulfinil)-benzimidazol-származékok képződéséhez, mert nagy mennyiségben képződik melléktermékként a negfelelő 2-(2-piridii- metil-szulfonil)-benzimidazol-N-oxid. Az ilyen melléktermék eltávolítása a kívánt 2-(2-piridil-metil-szulfinil)-benzimidazol- vegyületek mellől a szokásos tisztítási módszerekkel - például átkristályosítás útján - nagyon nehéz. További problémát jelent az m-klórperbenzoesav költséges volta. Több kérdés merül fel azokban az esetekben is, ha a 2-(2-piridil- metil-tio)-benzimidazol-származékokat - a hidrogén-peroxidot kivéve - a fentebb említett oxidálószerek egyikével oxidálják; számos esetben a reakció nem válik teljessé, és a hozam igen alacsony körülbelül(75 %-nál kisebb), nagyobb mennyiségű •> melléktermékek képződése vagy bomlási reakciók következtében. Kutatásaink során azt találtuk, hogy 2-(2-piridilmetil- szulfinilj-benzimidazol-származékok jó hozammal és melléktermékek - például 2-(2-piridil-metilszulfonil)-benzimidazol-N-oxidok - csekély mennyiségű képződésével állíthatók elő úgy, hogy a hidrogén-peroxidos oxidációt vanádiumvegyületek - például cvanádium-oxidok vagy vanádiumsók - mint katalizátorok jelenlétében hajtjuk végre. * Ennek alapján a találmány tárgya eljárás a (II) általános képletű vegyületek előállítására - ahol a (II) általános képletben az A gyűrű jelentés szubsztituálatlan vagy halogénatommal, trifluor- metil-, trifluor-(l—4 szénatomos alkoxi)-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen halyettesített gyűrű, R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi- (1^4 szénatomos alkilj-csoport, R2 és R4jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1-5 szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben részlegesen fluorozva lehet. A (H) általános képletű vegyületek a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vagyületet - ahol az (I) általános képletben A, R1, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatázorott - valamilyen vanádium vegyület jelenlétében hidrogénperoxiddal oxidálunk. Az (I) és (II) általános képletű vegyületekben a szubsztituensek például a következők lehetnek: Az 1-4 szénatomos alkilcsoportok például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- és izobutilcsoportok lehetnek. A halogénatom fluor-, klór- és brómatom lehet, előnyösen fluoratom. Az 1—4 szénatomos alkoxicsoportok például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- és izobutoxicsoportok lehetnek. Az A gyűrű szubsztituálatlan, vagy különösen előnyösen - 4-es vagy 5-ös helyzetben a fentiekben meghatározott halogénatommal 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált. R3 jelentésében a részletesen fluorozott 1-5 szénatomos alkoxicsoport 2,2,2-trifluor-etoxi-csoport lehet. Közelebbről mind az (I), mind a (II) általános képletű vegyületek esetében különösen előnyös, ha: az A gyűrű szubsztituálatlan, vagy 4-es vagy 5-ös helyzetben metoxi- vagy trifluor-metil- csoporttal szubsztituált; R1 jelentése hidrogénatom; R2 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent; és R3 jelentése 2-5 szénatomos, részlegesen fluorozott alkoxicsoport. A találmány szerinti eljárásban vanádiumvegyületként vanádium- pentoxidot (V2O5), nátrium-metavanadátot (NaV03), ammónium-metavanadátot (NH4VO3), és vanádium(IV)-acetil-acetonátot [(CH3CÓCH2COCH2)2VO], előnyösen vanádiumpentoxidot, nátrium-metavanadátot vagy vanádiumacetil-acetonátot alkalmazunk. A vanádiumvegyületeket általában 0,01-10 mól%, előnyösen 0.05 - 2 mól%, különösen előnyösen 0.1-0,5 mól% mennyiségben alkalmazzuk az (I) ál5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
