199827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-pirrolil)-piridin-amin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199827 B 2 talált: C=49,15%, H=4,67%, N= 17,34%. 13. példa N-(2-klór-l H-pinol-I -il)-N-(4-piridinil)-karbaminsav-etilészter- hidroklorid 9 g N-(4-piridinil)-N-(l H-pirrol-l-il)-karbaminsavetilészter 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült és 50 °C-ra felmelegített oldatához lassan, cseppenként hozzáadjuk 5,2 g N-klór-szukcinimid 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 50 ‘C-on 7 órán át keverjük, majd lehűtjük, keverés közben hozzáadunk vizes nátriumhidrogén-szulfit-oldatot, és az ekkor kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 11,5 g olajat HPLC segítségével tisztítjuk, szilikagélen 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használva. így 3,8 g mennyiségben a kíván terméknek megfelelő szabad bázist kapjuk csapadék formájában. Ezt azután hidroklorid sóvá alakítjuk, majd izopropanol és dietiléter elegyéből kétszer átkristályosítjuk. így 3,3 g mennyiségben 139-140 °C olvadáspontú (bomlik) kristályokat kapunk. Elemzési eredmények a C12H12CIN3O2XHCI képlet alapján: számított: C=47,70%,H=4,34%, N=13,91%; talált: 047,58%, H=4,36%, N=13,97%. 14. példa N-(2-klór-l H-pirrol-l-il)-N-etil-4-piridin-amin-hidroklorid 10,2 g N-etil-N-(l H-pirrol-l-il)-4-piridin-amin 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 7,3 g N-klór- szukcinimidet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez keverés közben vizes nátrium-szulfit-oldatot adunk, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk. A szerves extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 12 g olajat HPLC segítségével tisztítjuk, szilikagélen 25 térfogat% diklór-metánt tartalmazó etil-acetáttal. így 3,7 g mennyiségben az előállítani kívánt vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk olaj formájában. Ezt az olajat ezután hidroklorid sóvá alakítjuk, majd izopropanol és dietil-éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk. így 3,1 g mennyiségben 206-207 °C olvadáspontú kristályokat kapunk. Elemzési eredmények a C11H12CIN3XHCI képlet alapján: számított: C=51,18%, H=5,08%, N=16,28%; talált: C=51,43%, H=4,95%, N=16,36%. 15 * * * 15. példa l-(N-metil-N-(3-nitro-4-piridinil))-amino-pirrol-3-karbaldehid 5,5 ml lehűtött dimetil-formamidhoz lassan hozzáadunk 7,5 ml foszfor-oxid-trikloridot, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük és ezután 10 ml 1,2- diklór-etánnal hígítjuk. A hígításhoz hozzáadjuk 12,0 g N-metil- N-( lH-pirrol-1 -il)-3-nitro-4-piridin-amin-125 ml 1,2-diklór- etánnal készült oldatát. Az ekkor kapott reakcióelegyet 80 °C-on tartjuk 4,5 órán át, majd egyszerre hirtelen hozzáadjuk 45 g nátrium-acetát trihidrát vízzel készült és összesen 125 ml térfogatú oldatát. Az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük és diklór- metánnal hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, majd a vizes fázist diklórmetánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat ezután telített nátrium-karbonát- oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, félig szilárd anyagot kapva. Ezt az anyagot ezután HPLC segítségével tisztítjuk, 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használva. így 7,3 g mennyiségben a 2-izomert és 2,35 g mennyiségben a 3-izomert kapjuk, az utóbbi olvadáspontja 128-142 °C. A 3-izomert ezután diizopropil-éter és metanol 5:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk, amikor 1,0 g mennyiségben 145-148 °C olvadáspontú csapadékot kapunk. Elemzési eredmények a C11H10N4O3 képlet alapján: számított: C=53,66%, H=4,09%, N=22,75%; talált: C=53,23%, H=4,09%, N=22,73%. 16. példa l-(N-metil-N-(4-piridinil)-amino)-pirrol-3--karbaldehid-maleát 7 g hideg dimetil-formamidhoz lassan hozzáadunk 14.7 g foszfor- oxid-trikloridot, majd a kapott tiszta komplexet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és ezután 25 ml diklór- etánban feloldjuk. Az így kapott oldathoz lehűtése után lassan hozzáadjuk 15 g N- metil-N-(l H-pirrol- l-il)-4-piridin-amin 25 ml diklóretánnal készült oldatát. A kapott reakcióelegyet 95 °C-on 20 órán át keverjük, majd lehűtjük és lassan hozzáadjuk 60 g nátrium-acetát-trihidrát 200 ml vízzel készült oldatát. Az ekkor kapott elegyet 95 ”C-on 1 órán át keverjük, majd lehűtjük, keverés közben 500 ml vizet adunk hozzá és nátrium-karbonáttal meglugosítjuk. Az ekkor kivált olajat diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot vízzel és telített nátriumklorid- oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 18 g olajat HPLC segítségével tisztítjuk, szilikagélen etil-acetáttal. így 10,2 g mennyiségben pirrol-2-aldehid-származékot kapunk 71-74 °C olvadáspontú csapadék formájában. További eluálás eredményeképpen 2 g mennyiségben a pirrol-3-aldehidet kapjuk olaj formájában. Ezt az olajat azután maelátsóvá alakítjuk, majd izopropanolból átkristályosítjuk, így 1,9 g mennyiségben 139-140 °C olvadáspontú kristályokat kapunk. Elemzési eredmények a C11H11N3OXC4H4O4 képlet alapján: számított: C=56,78%, H=4,77%, N= 13,25%; talált: C=56,64%, H=4,87%, N= 13,20%. 17. példa 1 -{N-metil-N-(4-piridinil)-amino)-pirrol-2- -karbaldehid-maleát 1 g hideg dimetil-formamidhoz lassan hozzáadunk 14.7 g foszfor- oxid-trikloridot, majd a kapott tiszta komplexet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és ezután 25 ml diklór- etánban feloldjuk. Az így kapott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
