199827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-pirrolil)-piridin-amin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199827 B 2 oldathoz lehűtése után lassan hozzáadjuk 15 g N- metil-N-(lH-pirrol-l-il)-4-piridin-amin 25 ml diklóretánnal készült oldatát. A kapott reakcióelegyet 95 °C-on 12 órán át keverjük, majd lehűtjük és lassan hozzáadjuk 60 g nátrium-acetát-trihidrát 200 ml vízzel készült oldatát. Az így kapott elegyet 95 ”C-on keverjük 1 órán át, majd lehűtjük, keverés közben 500 ml vizet adunk hozzá és nátrium-karbonáttal meglugosítjuk. Az ekkor kivált olajat diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium- szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 18 g olajat HPLC segítségével tisztítjuk, szilikagélen etil-acetáttal. így 10,2 g mennyiségben 71- 74 ‘C olvadáspontú csdapadék formájában pirrol-2- aldehidet kapunk. Ebből a csapadékból 2,5 g- ot maleátsóvá alakítunk át, majd izopropanolból átkristályosítjuk. így 3,4 g mennyiségben 118-119 °C olvadáspontú kristályokat kapunk. Elemzési eredmények a C11H11N3OXC4H4O4 képlet alapján: számított: C=56,78%, H=4,77%, N=13,25%; talált: C=56,79%, H=4,83%, N= 13,22%. 18. példa a-metil-1 -(N-(4-pirdinil )-N-metil-amino)-lH-pirrol-2-metanol- maleát 3 g l-(N-metil-N-(4-piridinil)-amino)-pirrol-2-karbaldehid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült és lehűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 5,1 ml 3,2 mólos, dietil-éterrel készült metil-magnézium-bromid-oldatot. Szobahőmérsékleten 2 órán át végzett keverést követően a reakcióelegyhez keverés közben hozzáadunk 300 ml telített vizes ammónium-kloridoldatot, majd az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a kapott 3,4 g olajat HPLC segítségével tisztítjuk, szilikagélen 5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór- metánt használva. Az ekkor kapott 3,0 g olajat maleátsóvá alakítjuk, majd izopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 3,6 g mennyiségben 118-119 °C olvadáspontú kristályokat kapunk. Elemzési eredmények a C12H15N3OXC4H4O4 képlet alapján: számított: C= 57,65%, H=5,75%, N= 12,61%; talált: C-51.66%, H=5,87%, N=12,39%. 19 19. példa N-(2-klór-lH -pírról-1 -il)-4-piridin-amin-hidroklorid 6 g N-(2-klór-1 H-pirrol-1 -il)-N-(4-piridínil)-karbaminsav- etilészter 50 ml etanollal készült oldatából és 20 ml 107c-os vizes nátrium-hidroxid-oldatból készült elegyet 15 percen át vízfürdőn melegítünk, majd lehűtünk. 500 ml vízzel hígítunk és diklór-metánnal extrahálunk. A szerves extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 5 g olajat HPLC segítségével tisztítjuk, szilikagélen etil-acetáttal. így 3.5 g mennyiségben 115-118 °C olvadáspontú csapadékot kapunk. Ezt az anyagot azután hidroklorid sóvá alakítjuk, majd az utóbbit izopropanol és dietil-éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk. így 3,4 g mennyiségben 172-173 °C olvadáspontú kristályokat kapunk. Elemzési eredmények a C9H8CIN3XHCI képlet alapján: számított: C=46,98%, H=3,94%, N=18,27%; talált: C=46,76%, H=3,80%, N=18,13%. 20. példa 4-(N-(lH-pirrol-l-il)-amino)-3-piridin-amin-hidroklorid Parr-féle rázatóberendezésbe bemérjük 6,0 g 3- nitro-N(l H-pirrol- l-il)-4-piridin-amin, 280 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozűs palládiumkatalizátor, 50 ml etil-acetát és 150 ml izopropanol keverékét, majd a berendezésben 3,45 bar hidrogéngáz-nyomást létesítünk és szobahőmérsékleten 8 órán át rázatjuk. Ezt követően a ktalizátort kiszűrjük, majd a szürletet olajjá bepároljuk. A kapott olajat HPLC segítségével tisztítjuk, 8 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. Az így kapott 3,4 g olajat hidroklorid-sóvá alakítjuk dietil-éterben. Ekkor 3,55 g mennyiségben 200-210 °C olvadáspontú (bomlik) csapadékot kapunk. Ezt azután izopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 2,25 g mennyiségben 207-209 °C (bomlik) olvadáspontú csapadékot kapunk. Elemzési eredmények a C9H10N4XHCI képlet alapján: számított: C=51,31%, H=5,26%, N=26.59%; talált: C=51,51%, H=5,42%, N=26,29%. 21. példa 4-((N-metil-N-( IH-pirrol-l -il)-amino))-3 - -piridin-amin Parr-féle rázatóberendezésbe bemérjük 5,0 g N- metil-N-(l H-pirrol- l-il)-3-nitro-4-piridin-amin, 310 mg 10 tömeg% fémtartalmú stzénhordozós palládiumkatalizátor 175 ml izopropanol és 30 ml metanol elegyét, majd a beredenzést szobahőmérsékleten 18 órán át rázatjuk. Ezt követően a katalizátrot kiszűrjük, majd a szürletet bepároljuk. 4,3 g mennyiségben 100-106 “C olvadáspontú csapadékot kapunk. Ebből a csapadékból 2,6 g-ot 109 “C olaj fürdő- hőmérsékleten nagyvákuumban szublimálásnak vetünk alá. így 2,1 g mennyiségben 108-111 “C olvadáspontú kristályokat kapunk. Elemzési eredmények a C10H12N4 képlet alapján: számított: C=63,81%, H=6,43%, N=29,77%; talált: C=63,67%, H=6,34%, N=29,80%. 22. példa N-{4-[N-(lH-pirrol-l-il )-N-metil-aminoJ-piridin-3-il} -formamid 6,9 g 4-(N-metil-N-(lH-pirrol-l-il)-amino)-3-piridin-amin 25 ml fenil-formiáttal készült oldatát szobahőmérsékleten 40 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 10%-os vizes sósavoldathoz és az így kapott vizes elegyet dietil-éterrel kétszer mossuk. Ezt követően a vizes fázist vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglugosítjuk, majd etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerve extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
