199827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-pirrolil)-piridin-amin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199827 B 2 cím szerinti vegyületet kapjuk 212-213 °C olvadáspontú kristályok alakjában. Elemzési eredmények a C19H19N3O3XHCI képlet alapján számított: C=61,04%, H=5,39%, N= 11,24%; talált: 061,03%, H=5,61%, N= 11,00%. 9. példa N-(2-Klór-1H-pírról-1-il)-N-(4-piridinil)-3,4- -dimetoxi-fenil-acetamid-hidroklorid 3 g 3,4-dimetoxi-fenil-ecetsav és 4 g tionil-klorid 25 ml benzollal készült oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük és olajjá bepároljuk. Az így kapott 3,5 g savklorid 50 ml diklór-metánnal készült oldatához 5 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 2,3 g N-(2- klór- 1 H-pirrol- l-il)-4-piridin-amint adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd bepároljuk, a maradékot 300 ml vízzel keverjük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített nátrium- klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 4 g olajat HPLC segítségével tisztítjuk, szilikagélen 20 téfogat% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal. Az ekkor kapottt 3,4 g olajat 25 ml meleg izopropanolban feloldjuk, majd a kapott oldatot szűrjük és ezután hidroklorid sóvá alakítjuk dietil-éteres sósavoldat adagolása útján. A lehűléskor, illetve dietil-éterrel végzett hígításkor kivált kristályokat elkülönítjük, majd szárítjuk. így 3,3 g mennyiségben 153-154 °C olvadáspontú csapadékot kapunk. Elemzési eredmények a C19H18CIN3O3XHCI képlet alapján: számított: C=55,89%, H=4,69%, N= 10,29%; talált: C=55.63%, H=4,69%, N=10,36%. 10. példa N-Meti!-N-(1 H-Pirrol-1 -il)-4-piridin-amin-hidroklorid 1,5 g nátrium-hidrid 5 ml dimetil-formamiddal készült és jéggel hűtött szuszpenziójához lassan, cseppenként hozzáadjuk 4 g N-(1H- pírról-l-il)-4-piridinamin 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Amikor a kezdeti heves hidrogéngáz-fejlődés alábbhagy, a reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük és ezután 50 °C-on tartjuk 30 percen át. Ezt követően a reakcióelegyet ismét jeges fürdőben lehűtjük, majd lassan hozzáadjuk 3.8 g dimetil- szulfát 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. 30 perc elteltével a rekaicóelegyet hozzáadjuk keverés közben 300 ml jegesvízhez, majd az így kapott vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A kapott extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott 4 g olajat HPLC segítségével tisztítjuk, szilikagélen etilacetáttal. A kapott 3,5 g olajat 10 ml meleg izopropanolban oldjuk, a kapott oldatot szűrjük és ezután hidroklorid sóvá alakítjuk dietil- éteres sósavoldat adagolása útján. A hűtéskor kivált kristályokat elkülönítjük, majd szárítjuk. így 3,1 g mennyiségben 226-227 °C olvadáspontú krisztályokat kapunk. Ezeket a kristályokat 135-150 ”C-on és 0,013 mbar nyomáson szublimálásnak vetjük alá, amikor 2,9 g mennyiségben 226- 227 °C olvadáspontú kristályokat kapunk. Elemzési eredmények a C10H11N3XHCI képlet alapján: számított: C=57,28%, H=5,77%, N=20,04%; talált: C=57,39%, H=5,78%, N= 19,99%. 11. példa N-Etil-N-(lH-Pirrol-l-il)-4-piridin-amin-hidriklorid 1,2 g nátrium-hidrid 5 ml dimetil-formamiddal készült és jéggel hűtött szuszpenziójához lassan, cseppenként hozzáadjuk 4 g N-(1H- pírról-l-il)-4-piridinamin-20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Amikor a kezdeti heves reakció alábbhagy, a reakcióelegyet hűtés közben 30 percen át keverjük, majd ezután hozzáadjuk 4,3 g dietil-szulfát 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Szobahőmérsékleten 20 órán át végzett keverést követően a reakcióelegyhez egyszerre hirtelen hozzáadunk 500 ml vizet, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk. A szerves extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 4,3 g olajat HPLC segítségével tisztítjuk, szilikagélen etil-acetáttal. Az ekkor kapott 3,7 g olajat feloldjuk 10 ml meleg izopropanolban, majd a kapott oldatot szűrjük és dietil-éteres sósavoldat adagolása útján megsavanyítjuk. A hűtés hatására kivált terméket elkülönítjük, majd szárítjuk. így 3,3 g mennyiségben 224—225 'C olvadáspontú csapadékot kapunk. Elemzési eredmények a C11H13N3HCI képlet alapján: számított: C=59,06%, H=6,31%, N= 18,79%; talált: C=58,84%, H=6,52%, N=18,61%; 12. példa N-(2-klór-lH-pirrol-l-il)-N-metil-4-piridin-amin-hidroklorid 7,7 g N-metil-N-(lH-pirrol-l-il)-4-piridin-amin 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült és jeges fürdőben 5 °C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk 5,2 g N-klór-szukcinimidet. Az így kapott rakcióelegyet szobahőmérsékleten 60 órán át keverjük, majd további 0,9 g N-klór-szukcinimidet adunk hozzá. Szobahőmérsékleten továbi 16 órás keverést követően a reakcióelegyhez keverés közben vizes nátrium-hidrogén-szulfit- oldatot adunk, majd dietil-éterrel extrahálást végzünk. A szerves extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott 9,5 g olajat HPLC segítségével tisztítjuk, szilikagélen etil-acetáttal. Az így kapott 4,4 g olajat aluminium-oxidon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként dietil-étert használva. így 2,4 g mennyiségben az előállítani kívánt terméknek megfelelő szabad bázist kapjuk olaj formájában. Ezt az olajat azután feloldjuk 25 ml izopropanolban, majd a kapott oldatot szűrjük és hidroklorid sóvá alakítjuk dietil-éteres sósavoldat adagolása útján. A kapott reakcióelegyet 25 ml dietiléterrel hígítjuk, majd lehűtjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 2,5 g mennyiségben 230-231 °C olvadáspontú kristályokat kapunk. Elemzési eredmények a CioHiüC1N3xHC1 képlet alapján: számított: C=49,20%, H=4,54%, N= 17,22%; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
