199826. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-diszubsztituált indolinszármazékok előállítására
1 HU 199826 B 2 A találmány tárgya új eljárás az új 3,3-diszubsztituált indolinszármazékok, elsősorban 3,3-dipiridinszubsztituált indolinszármazékok előállítására, amelyek emlősökben felismerési vagy neurológiai rendellenességek kezelésére használhatók. Egyre nagyobb szükség van a felismerési vagy neurológiai zavarokat okozó idegrendszeri rendellenességek hatékony kezelésére. A fenti betegségek - amelyek gyakorisága az öregedéssel fokozódik - közül sok az idegrendszer degeneratív elváltozásainak tulajdonítható. Noha bizonyos betegségek korai stádiumában meghatározott rendszerek - például az Alzheimer-kórban és a Myasthenia Gravis-ban a kolinerg rendszerek; a parkinson-kórban a dopaminerg rendszerek, stb. - meglehetősen specifikusan érintettek, a többszörös neurotranszmitter-rendszeri hiányosságok (acetil-kolin, dopamin, norepinefrin, szerotonin) rendszerint csak a fenti betegségek későbbi stádiumaiban jelentkeznek, és vélhetőleg olyan betegségek, mint például a szenilis dementia, többszöri infraktus utáni dementia, Huntington-kór, szellemi visszamaradás, stb. minden stádiumában jelen vannak. Ez megmagyarázhatja az általánosan megfigyelt sok szimptómát, amely magában foglalja a felismerési, neurológiai és betegségi/pszichotikus komponenseket [Gottfries: Psychopharmacol. 86, 245 (1985)]. Az acetilkolin szintesének és felszabadulásának hiánya az agyban általánosan elfogadott vélemény szerint kapcsolatban van a felismerés gyengülésével [Francis és munkatársai: New England J. Med. 313, 1 (1985)], míg a neurológiai hiányosságok (például Parkinsonszimptómák) és a kedély/szellemi változások a dopaminerg, illetve szerotoninerg rendszerekkel lehetnek összefüggésben. Más neurológiai rendellenességek (például Myasthenia Gravis) a perifériális idegrendszerben előforduló kolinerg hiányosságokkal lehetnek kapcsolatban. Az idáig alkalmazott kezelési eljárások szerint vazoaktív hatóanyagokat - például vinkamint és pentoxi-fillint-; metabolizmus-serkentőket - például ergoloid-mezilátokat, piracetámot és naftidrofurilt neurotranszmitter-prekurzorokat - például 1-DOPA-t, kolint és 5-hidroxi-triptamint transzmitter metabolizáló enzim inhibitorokat - például fizostigmint és neuropeptideket - például adrenokortikotrop hormonokat és vazopresszínnel rokon peptideket - használtak. A parkinson-kór 1-DOPA-kezelésének és a Myasthenia Gravis kolin- észteráz-inhibitorral való kezelésének kivételével ezek a kezelési eljárások általában nem hoztak klinikailag szignifikáns javulásokat [Hollister: Drugs, 29, 483 (1985)]. A fenti többszörös szimptómák kezelésének másik módja az, hogy növelik az érintett rendszerek megmaradt működését a stimulus-indukálta neurontranszmitter-felszabadítás növelésével. Elméletileg az ilyen fajta növekedés javíthatja a jel/zaj arányt az információ kémiai átvitelében, ezáltal csökkenti a felismeréssel, neurológiai funkcióval és hangulat-szabályozással kapcsolatos folyamatok hiányosságait. A neurotranszmitterek - közelebbről az acetil-kolin, és ezenkívül a dopamin és szerotonin - inger-indukálta idegszövetekben való felszabadulását, és a tanulással és aktív elkerülési feladatokban a memorizálással kapcsolatos folyamatokat fokozó hatású, jelen találmány szerinti vegyületeket és ezek famiakológiai 1 hatását a 196 792 lajstromszámú 1988.01.28-án közzétett magyar szabadalmi leírásban ismertették. A fenti leírásban a 3,3-diszubsztituált indolinok előállítására alkalmazott eljárásban a pikolil-kloridot feleslegben használják, és az alumínium-klorid alkalmazása következtében a 2-oxo-indolin kiindulási vegyületek erősen exoterm reakcióban keletkeznek. így szükség volt olyan eljárás kidolgozására, amellyel az (I) általános képletű vegyületek biztonságosan és jó hozammal állíthatók elő, könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból. A találmány tárgya tehát eljárás 3,3-diszubsztituált indolinszármazékok, közelebbről az (I) általános képletű vegyületek - a képletben p értéke 0 vagy 1, R jelentése 1 - 5 szénatomos alkilcsoport, 2-, 3- vagy 4- piridilcsoport vagy (a) általános képletű csoport, ahol V jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy trifluór-metil- csoport, X jelentése hidrogénatom vagy 1 - 3 szénatomos alkilcsoport, és Hét1 és Hét2 jelentése egymástól függetlenül 2- vagy 4-piridil-, 2-, 4- vagy 6-pirimidinil- vagy 2-pirazinil-csoport - és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, oly módon, hogy (i) egy (H) általános képletű vegyületet - a képletben X, p és R jelentése a fent megadott - oldatban legalább egy ekvivalens tömegű (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben Hét1 jelentése a fent megadott - reagáltatunk, legalább 100 °C-on, megfelelő ideig, (ii) a kapott (Dl) általános képletű vegyületet - a képletben X, p, R és Hét1 jelentése a fent megadott -dehidratáljuk, (iii) a kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben X, p, R és Hét1 jelentése a fent megadott- oldatban, bór-hidriddel vagy katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk olyan körülmények között, hogy sem a -C=0 kötés, sem a Hét1 csoportban jelenlevő kettős kötés ne redukálódjon,és (iv) a kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben X, p, R és Hét1 jelentése a fent megadott- vagy annak sóját bázikus oldatban egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben Hét2 jelentése a fent megadott és D jelentése távozó csoport- reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárást előnyösen az alábbi reakciókörülmények között hajtjuk végre. (i) lépés: Oldószerként előnyösen ecetsavat használunk, a reakcióhőmérséklet előnyösen 100 °C és 150 °C, legelőnyösebben 120 ”C és 130 °C között változik. A reakció lejátszatásához használható egyéb oldószereket és reakciókörülményeket alább ismertetjük. (ii) lépés: A dehidratálást előnyösen egy savanhidriddel, előnyösen ecetsavanhidriddel hajtjuk végre, kb. 50 °C és 150 "C, előnyösen 100 °C és 130 °C közötti hőmérséklettartományban. A dehidratálás egyéb körülményeit alább ismertetjük. (iii) lépés: Redukálószerként előnyösen nátriumbór-hidridet használunk, metanolban. Az egyéb használható redukálószereket és körülményeket alább ismertetjük. (iv) lépés: A bázikus oldat előnyösen vizes nátrium-hidroxid- oldat. Az egyéb előnyös oldószereket 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
