199826. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-diszubsztituált indolinszármazékok előállítására
I HU 199826 B 2 és reakciókörülményeket alább ismertetjük. D jelentése előnyösen halogénatom, metánszulfonát, vagy p-toluolszulfonát. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében p értéke 0, X jelentése hidrogénatom, R jelentése metil-, fenil- vagy m-klór-fenil-csoport; vagy Hét1 és Hét2 jelentése 4-piridil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását az I. reakcióvázlattal szemléltetjük. Egy (II) általános képletű szubsztituált izatint egy Hét1- CH3 általános képletű vegyülettel - például egy alkil- piridinnel, így 4-pikolinnal - reagáltatunk, ecetsavban, 120 és 130 °C közötti hőmérsékleten, a reakciótennék egy (III) általános képletű aldoladdíciós vegyület. A reakció oldószere maga a 4- pikolin is lehet A terméket úgy izolálhatjuk, hogy a reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, majd szűrjük és a terméket átkristályosítjuk. A reakcióban más magas forráspontú oldószereket - például szénhidrogéneket (xilolokat vagy toluolt) is alkalmazhatunk, amelyek a 4-pikolint feleslegben tartalmazzák. A (II) általános képletű szubsztituált izatinok ismert vegyületek. Az 1-fenil-izatint difenil-aminból és oxalil- kloridból állítják elő [Bér. 46, 3915 (1914)]. Az alkil-piridinek karbonil-vegyületekkel való kondenzálását E. Klingsberg és munkatársai [Pyridines and Its Derivatives, II. rész, 191 - 197 (1961)] ismertetik. A (III) általános képletű vegyületet előnyösen tisztán ecetsavanhidriddel dehidratáljuk (IV) általános képletű vegyületté, 100 és 130 °C közötti hőmérsékleten. Ezt a reakciót ecetsav és egyéb aprotikus oldószerek - például toluol és xilol - jelenlétében is lejátszathatjuk. A reakcióhőmérséklet 50 és 150 °C között változhat. Az egyéb, ismert dehidratálási eljárások közül említhetjük a cink-kloriddal, más savanhidridekkel, foszfor-pentoxiddal, kálium-hidrogénszulfáttal és kénsavval végzett eljárásokat [J. March: Advanced Organic Chemistry, 901 - 903 (1985)]. Az alkil-piridinek és karbonil-vegyületek kondenzálásával kapott (III) általános képletű karbinolok dehidratálását E. Klingsberg és munkatársai [Pyridine and Its Derivatives, II. rész, 203 (1961)] ismertetik. A (IV) általános képletű vegyületeket előnyösen a további átalakítás előtt izoláljuk és azonosítjuk. Az izolálást jól ismert eljárásokkal hajtjuk végre, például a vegyületeket szűrjük, az oldószereket elpárologtatjuk, stb. Az (V) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületek redukálásával állítjuk elő. A (IV) általános képletű vegyületek (V) általános képletű vegyületekké való átalakításának előnyös mcktja az, hogy a (IV) általános képletű vegyületet nátrium-bór-hidriddel kezeljük, metanolban. A fenti eljárást a J. Org. Chem. 31, 620 (1966) irodalmi helyen leírtak szerint végezhetjük. Az (V) általános képletű vegyületet hidrogén- transzfer segítségével is előállíthatjuk [Chem. Rév. 85, 129 - 170 (1985)], vagy katalitikus hidrogénezéssel, ecetsavban vagy etil-acetátban, standard reakciókörülmények között. A fenti redukciós eljárások során a karbonilcsoport vagy a Hét1 csoportban lévő kettős kötés nem redukálódik. A katalitikus redukálást előnyösen 9.8X104 Pa nyomású hidrogéngázzal végezzük. Az (V) általános képletű vegyületet előnyösen úgy alakítjuk (I) általános képletű vegyületté, hogy metanol-víz elegye bázissal, előnyösen nátrium-hidroxiddal kezeljük, és a kapott aniont egy D- CH2-Het2 általános képletű vegyülettel - a képletben D jelentése előnyösen halogénatom, metánszulfonát- vagy p-toluolszuifonát-csoport - reagáltatjuk. Metanol helyett más alkoholokat - például etanolt, izopropanolt vagy n-propanolt is használhatunk. Használhatók ezenkívül más bázisok - például káliumhidroxid, lítium-hidroxid, és kvatemer aminok, például N-benzil-trimetil-ammónium-hidroxid - is a fenti reakcióban. Az (I) általános képletű vegyületeket fázis-transzfer katalízissel is előállíthatjuk az (V) általános képletű vegyületekből, oldószerként toluol-50 %-os nátriumhidroxid elegyet, katalizátorként hexadecil-tributilfoszfónium-bromidot használva. Az (I) általános képletű vegyületeket és azok előállítását közelebbről az alábbi példákban ismertetjük. 1. példa A) 3-(4-piridil-metilidén)-l-fenil-indolin-2-on előállítása 175 ml (254,6 g, 2,01 mól) oxalil-klorid 400 ml toluollal készült oldatát 5 °C-ra hűtjük, és 8 perc alatt hozzáadjuk 320 g (1,89 mól) difenil-amin 580 ml toluollal készült oldatát. A reakcióelegyet 50 - 65 "C-on 74 percen keresztül melegítjük. Az elegyet ezután 125 “C-ra melegítve ledesztilláljuk a toluolt és az oxalil-klorid-felesleget, a desztillátum teljes mennyisége 630 ml. Az oldatot ezután 125 ± 2 °C-on 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet 104 °C-ra hűtjük, és 17 perc alatt hozzáadjuk 215 ml (205,7 g, 2,21 mól) 4-pikolin 750 ml ecetsavval készült oldatát. A reakcióelegyet 130 °C-melegítve eltávolítjuk a toluol feleslegét, ecetsav/toluol azeotróp elegy formájában. A desztillálás során további 750 ml ecetsavat adunk az elegyhez. Összesen 875 ml, 260 ml toluolt tartalmazó desztillátumot szedünk. Az elegyet 115 °C-ra hűtjük, és 120 - 130 °C-ra való melegítés közben 10 perc alatt hozzáadunk 360 ml (389,5 g 3,81 mól) ecetsavanhidridet. Az elegyet 120 ± 2 °C-on 1,75 órán keresztül keverjük, majd 76 °C-ra hűtjük. Az elegyhez 7 perc alatt 530 ml vizet adunk, majd az elegy hőmérsékletét 82 és 63 °C között tartva hozzáadunk 430 ml izopropanolt. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd 0-5 °C-ra hűtjük. A nyersterméket szűréssel összegyűjtjük, 2,16 1 izopropanollal és 1,64 I vízzel mossuk, és vákumban, 80 - 90 ”C-on szárítjuk. 422,6 g (75 %) cím szerinti vegyületet kapunk, narancsszínű kristályos anyag formájában, olvadáspontja 160,1 - 161,9 °C. B) 3J-Bisz(4-piridil-metil)-l-fenil-indolin-2-on előállítása 80 g (0,268 mól) 3-(4-piridil-metilidén)-l-fenil-indolin-2-on 600 ml metanollal készült szuszpenzióját 6 ”C-ra hűtjük. 20 perc alatt enyhe hűtés közben hozzáadunk összesen 3,19 g (0,084 mól) 0,2 g-os nátrium-bór-hidrid-pasztillát. A reakcióelegyet 50 percen keresztül keverjük, 7 °C-ra hűtjük, és 64 ml 3
