199825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199825 B 2 Példa- Vegyület Tulajdonságok (op. NMR(CDCl3) 5=) szám száma és neve 17 18 19 20 22 24 25 26 17. 1 -(3-piridil-karbonil)-5-metil-2-pirazolin 18. 1 -(2-piridil-karbonil)-5-metil-2-pirazolin 19. 1 -pirazinil-karbonil-5- -metil-2-pirazolin 20. 1 -(3-piridil-karbonil)-5-etil-2-pirazolin 1 -(3-piridil-karbonil)-5-propil-2-pirazolin 23. 1 -(3-piridil-karbonil)-5-butil-2-pirazolin 9,18 (1H, d, J=2 Hz) 24. 1 -etoxi-karbonil-5-(3- -piridil)-2-pirazolin 25. l-etoxi-karbonil-5-(2--klór-fenil-2-pirazolin 26. 1 -butoxi-karbonil-5-metil-2-pirazolin olaj, NMR 1,42 (3H, d, J=7 Hz), 2,4-3,4 (2H, m), 4.5-5.0 (1H, m), 6,97 (1H, t, J=2 Hz), 7,38 (1H, dd, J=5,8 Hz), 8,16 (1H, dt, J=8,2 Hz), 8,64 (1H, dd, J=2,4 Hz), 9,02 (1H, d, J=4 Hz) olaj, NMR 1,47 (3H,d, J=6 Hz), 2,3-3,5 (2H, m), 4,5-5,1 (1H, m), 6,98 (1H, t, J=2 Hz), 7,2-8,1 (3H, m), 8,73 (1H, dt, J=4,l Hz) op. 81-83 ’C, NMR 1,51 (3H, d, J=6 Hz), 2,3-3,6 (2H, m), 4,5-5,1 (1H, m), 7,07 (1H, t, J=2 hz), 8,73 (2H, s), 900 (lH,s) olaj, NMR 0,94 (3H, t, J=7 Hz), 1,1-2,2 (2H, m), 4,3-4,8 (1H, m), 2,3-3,3 (2H, m), 6,90 (1H, t, J=2 Hz), 7,27 (1H, dd, J=4,8 Hz), 8,10 (1H, dt, J=8,2 Hz), 8,62 ( 1 H,dd, J=2,4 Hz), 9,00 ( 1H, d, J=2 Hz) 21 21. olaj, NMR 0,98 (3H, t, J=6 Hz), 0,9-2,3 (4H, m), 4,4-5,0 (1H, m), 6,97 (1H, t, J=2 Hz), 7,32 (1H, dd, J=4,7 Hz), 8,17 (1H, dt, J=2,7 Hz), 8,69 (1H, dd, J=2,4 Hz), 9,10 (1H, d, J=2 Hz) olaj, NMR 0,8-2,2 (9H, m), 2,4-3,5 (2H, m), 4,5-5,0 (1H, m), 6,99 (1H, t, J=2 Hz), 7,41 (1H, dd, J=5,8 Hz), 8,20 (1H, dt, J=8,2 Hz), 8,74 (1H, dd, J=2,5 Hz), olaj, NMR 1,21 (3H, t, J=6 Hz), 2,6-3,7 (2H, m), 4,18 (2H, q, J=6 Hz), 5,22(1 H, dd, J=6,12 Hz), 6,92 (1H, t, J=2 Hz), 7,1-7,5 (5H, m) op. 54-56 •C, NMR 1,22 (3H, t, J=7 Hz), 2,40 (3H, s), 2,5-3,8 (2H, m), 4,23 (2H, q, J=7 Hz),5,47 (1H, dd, J=6,12 Hz), 6,94 (1H, t, J=2 Hz), 7,1-7,4 (4H, m) olaj, NMR 0,7-2,0 (7H, m), 1,31 (3H, d, J=6 Hz), 2,2-3,5 (2H, m), 4,28 (2H, t, J=7 Hz), 4,1-4,8 (1H, m), 8,92 (1H, t, J=2 Hz) Farmakológiai vizsgálatok A középagyi artéria elzárásával okozott isémiás agyi ödémára gyakorolt hatás vizsgálata patkányoknál Patkányok középagyi artériájának elzáródását indukáltuk a Tamura és munkatársai által a J. Cerebral Blood Flow and Metabolism [53-60. oldal,(1981)] helyen ismertetett módszerrel. 8-10 hetes Wistar patkányoknál a baloldali középagyi artériát érzéstelenítéssel zártuk el 2 %-os halotánnal. A vizsgálandó vegyületet 5 %-os vizes karboxi-metil-cellulóz oldatban szuszpendáltuk és ezt a szuszpenziót intraperitonálisan injektáltuk a patkányokba közvetlenül az elzáródás után, majd 8 óra múlva újabb és újabb 8 óra múlva (összesen 16 óra telt el). Az elzáródás után 24 órával valamennyi kezelt patkányt megöltük, az agyat kimetszettük, majd meghatároztuk az agyféltekék víztartalmát úgy, hogy megmértük az agyféltekéket 110 'C-on történd szárítás előtt és után. Másrészről a kontrollcsoport patkányainál szintén artériás elzáródást váltottunk ki azonos módon. Ezután naponta háromszor intraperitonálisan fiziológiás sóoldatot injektáltunk. A vegyületek agyi ödéma inhibiciós rátáját a következő egyenletből számítjuk ki: (SL - SR)/SR ödéma inhibició (%)=(1------------------------ ) x 100. (CL - CR)/CR A képletben Cl és CR a jobb, illetve a bal agyfélteke víztartalma a kontrollcsoport esetén, SL és Sr pedig a bal és a jobb agyfélteke víztartalma a kezelt csoportnál. A vizsgálandó vegyületek akut toxicitását (LD50) 40 intraperitoneális injektálással állapítottuk meg egérnél, és az injektálás után 48 órával kapott mortalitásból a szokásos módon végeztük ela számításokat. Az eredményeket a 2. táblázatban tüntetjük fel. 45 2. táblázat Vegyület- Dózis Agyi szám (mg/kg) Ödéma, inhibiciós ráta(%) Akut toxicitás (LD50, mg/kg) 1 30 36,0 600 2 30 30,5 630 3 30 15,7 560 4 30 20,0 610 5 30 20,7 630 6 30 19,3 830 7 30 31,2 1100 8 25 33,0 710 9 25 29,1 830 10 25 31,3 610 11 25 29,3 710 17 25 34,0 850 22 50 27,2 830 65 5
