199825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199825 B 2 Középagyi artéria elzáródása által okozott agyi infarktus ellenes hatás vizsgálata patkányoknál A középagy artériájának elzáródása által okozott agyi infarktus patkányoknál a Tamura és munkatársai által ismertetett módszerrel mértük [Japan Clinics, 43, 185 (1985)]. A patkányok középagyi artériáját mesterségesen elzártuk és a vizsgálandó vegyületet 5 %-os vizes karboxi-metil-cellulóz oldatban szuszpendáltuk. Ezt a szuszpenziót intraperitoneálisan injektáltuk a patkányokba közvetlenül az elzáródás után, 8 óra múlva és újabb 8 óra múlva (összesen 16 óra telt el). Az elzáródás után 24 órával valamennyi kezelt patkányt megöltük és az agyat kimetszettük. TTC-vel (trifenil-tetrazólium-klorid) megfestettük és hat egyenlő részre vágtuk felülről lefelé haladva. A keresztmetszeteket fényképeztük és planiméterrel mértük az infarktusos területet és a teljes agy arányát. Az eredményeket a 3. táblázatban tüntettük fel. 3. táblázat Vegyület szám Vizsgált állatok száma Infarktusos terület aránya (%) Kontroll csop. 9 11,58+0,81 1 10 5,03 ± 0,49 7 9 6,96 ± 0,79* 17 9 8,01 ±0,54* *= 5% szignifikáns eltérés **- \% szignifikáns eltérés A következőkben néhány gyógyszerkészítmény előállítását mutatjuk be példával. Hatóanyagként l-(3-piridil-karbonil)-5-fenil-2-pirazolint tartalmazó tabletták 45 g l-(3-piridil-karbonil)-5-ferül-2-pirazolint, 42 g laktózt, 45 g kukoricakeményítőt és 25 g kristályos cellulózt alaposan összekeverünk, majd granuláljuk, amelyhez 5 g hidroxi- propil-cellulóz vizes oldatát használunk. A gamulátumokat 50 °C- on 4 órán keresztül szárítjuk, 3 g magnézium sztearáttal keverjük és tablettázógépen tablettákká formázzuk. Az egyes tabletták 200 mg-osak. Hatóanyagként l-(3-piridil-karbonil)-5-metil-2-pirazolint tartalmazó injekciók 0,3 g l-(3-piridil-karbonil)-5-metil-2-pirazolint 10 ml 0,9 %-os fiziológiás sóoldatban oldunk és az oldatot 10 ml-es ampullákba zárjuk. így vizes parenterális injekciót kapunk. Az így készített oldatot transzfúzióra is alkalmazhatjuk ha 200 ml 0,9 %-os fiziológiás sőoldattal hígítjuk vagy ha azt 200 ml 10 %-os glicerin oldatban oldjuk. Hatóanyagként l-(3-piridil-karbonil)-5-butil-2-pirazolint tartalmazó kúpok előállítása 10 g l-(3-piridil-kart>onil)-5-butil-2-pirazolint 9 g Witebsolban [A Dinamit Nobel cég (NSZK) terméke] oldunk 60 °C-ra történő melegítéssel. Az így kapott homogén elegyet formába öntjük és hűtéssel szilárdítjuk. így kúpokat kapunk (az egyes darabok 1,5 grammosak vagy 3 grammosak). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (A) általános képletű 2-pirazolin-származékok előállítására - a képletben R1 jelentése piridil—, pirazinil- vagy \-4 szénatomos alkoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil—, piridil-, furil- vagy adott esetben egyszeresen helyettesített fenilcsoport ahol a szubsztituens jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy mikor R1 jelentése 1-2 szénatomos alkoxicsoport, akkor R2 jelentése hidrogénatomtól, 1-2 szénatomos alkilcsoporttól és fenilcsoporttól eltérő - azzal jellemezve, hogy egy (B) általános képletű ot,ß -telítetlen aldehidet - a képletben R2 jelentése ugyanaz, mint az (A) képletben hidrazinnal reagáltatunk ecetsav jelenlétében, majd a kapott (C) általános képletű 5-szubsztituált 2-pirazolint a képletben R2 jelentése ugyanaz, mint az (A) képletben - egy (D) általános képletű savkloriddal reagáltatjuk - a képletben R* jelentése ugyanaz, mint az (A) általános képletben. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy röbb, az 1. igénypont szerint előállított (A) általános képletű 2-pirazolin-származékot - a képletben R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott -, egy vagy több gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverünk, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 6
