199823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolinkarbonsav-származékok előállítására
1 HU 199823 B 2 Eljárás (I) általános képletű kinolin-karbonsavak előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antibakteriális szerként alkalmazhatók a humán- és állatgyógyászatban. A vegyületeknek immun védekezőrendszert fokozó hatásuk is van. A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek előállítása - a képletben R1 jelentése piperazinil- vagy N-(l-4 szénatomos alkil)- csoporttal helyettesített piperazinilcsoport, X jelentése halogénatom A 187 850. lajstromszámú magyar szabadalom tárgya egy eljárás 1- ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-piperazino-kinolin-3- karbonsav-származékok előállítására, amelyben (II) képletű 7- klór-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat és piperazint reagáltatnak 20-200 °C hőmérsékleten. A szabadalmazott eljárásra vonatkozó példákban a reakcióhoz kivétel nélkül oldószert alaklamaznak. A (II) képletű karbonsav és az amin mólaránya 1:1—1:5 (piperazinnál 1:1-1:15), előnyösen 2:3 (piperazinnál 1:5-1:10). A reakcióidő 1,5-2 óra. A jelen találmány szerinti eljárásban új reakciókörülmények alkalmazásával rövid reakcióidő alatt nagy kitermeléssel rendkívül tiszta terméket (99,8 %) lehet előállítani. A talámány szerinti eljárásban alkalmazott aminok egyúttal reagensek is és oldószerek is. Ha az aminok szobahőmérsékleten szilárd halmazállapotúak, akkor ezeket felolvasztjuk, ezután a (II) általános képletű vegyülettel a reakciót olvadékban folytatjuk le. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a) a (II) általános képletű vegyületnek az aminnal történd reakciója sokkal nagyobb sebességgel zajlik le, mintha pótlólagosan oldószert alkalmaznánk, és hogy b) a reakció alacsonyabb hőmérsékleten is lezajlik, így kevesebb melléktermék képződik, és hogy c) az aminfelesleg ellenére nem növekszik az X szubsztitúció Ez az utóbbi megállapítás azért meglepő, mivel ha egy (II) általános képletű vegyületet aminba adagolunk, legalábbis kezdetben közel végtelenül nagy aminfelesleg van, ami az X szubsztitúciónak kedvezne. A találmány szerinti eljárás előnyei a kővetkezők:- az alacsony reakcióhőmérséklet következtében nagy kitermeléssel nagyon tiszta termék (kevés melléktermék) keletkezik,- a nagy reakciósebesség miatt időmegtakarítás van,- mivel pótlólagosan oldószert nem alkalmazunk, gazdasági előnnyel is jár a reakció. A (II) általános képletű vegyületnek és az aminnak a mól aránya 1:1-1:50, előnyösen 1:2-1:10 , rendkívül előnyösen 1:3—1:5. A reakció hőmérséklete 20-200 °C, előnyösen 80-180 °C, különösen előnyösen 120— 160 “C. A kindulási kinolin-karbonsavakat a B reakcióvázlat alapján állítjuk össze. A B reakcióvázlat szerint a (VII) képletű malonsav-dietil-észtert a (IV) képletű vegyülettel magnézium-alkoholát jelenlétében acil- malonészterré (VIII) acilezzük (Organicum, 3. kiadás, 1964, 438. oldal). A (VOI) képletű vegyület parciális elszappanosításával és dekarboxilezésével vizes közegben katali2 tikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavval jó kitermeléssel a (IX) képletű aroil-ecetsav- etil-észtert állítjuk elő, amelyet o-hangyasav-trietil- észter/acetanhidriddel 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-etoxi- akrilsav-etilészterré (X) alakítunk. A (X) képletű vegyületeket ciklopropil-am innal oldószerben, így például metilénkloridban, alkoholban, kloroformban, ciklohexánban vagy toluolban enyhén exoterm reakcióban a (VI) képletű közbenső termékké alakítunk. A (VI) képletű vegyületnek a (lia) képletű vegyületté történő ciklizálását 60-280 °C hőmérsékleten, előnyösen 80-180 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Végül a (Ha) képletű észtert (II) képletű savvá hidrolizáljuk. Hígítószerként dioxánt, dimetil-szulfoxidot, N-metil-pirrolidont, szulfolánt, hexametil-foszforsav-triamidot és előnyösen N, N- dimetil-formamidot alkalmazhatunk. Ebben a reakciófokozatban savmegkötőszerként felhasználhatunk káliuqi-t-butanolátot, butil- lítiumot, fenil-lítiumot, fenil-magnézium-bromidot, nátriumetilátot és különösen előnyösen nátrium-hidridet vagy kálium- karbonátot. Előnyös, ha 10 mol% bázisfelesleget alkalmazunk. Ebben a szintézisben kiindulási vegyületként alkalmazott 2,4- diklór-5-fluor-benzoil-klorid (IV) és a megfelelő karbonsav, valamint a (IV) képletű vegyület előállításához szükséges 3- fluor-4,6-diklór-toluol a 1 178 362 számú európai közrebocsátási iratból ismertek. A találmány szerinti eljárással előállítható előnyös vegyületek a következő irodalmi helyeken megtalálhatók: 0 078 3622 európai közrebocsátási irat (4. oldal, 10-16. sor), 10 049 355 számú európai közrebocsátási irat (1-19. példa), 3 420 743 számú NSZK- beli közrebocsátási irat, 35. oldal, 20 sor - 37. oldal, 11. sor és a 3 318 145 számú NSZK-beli közrebocsátási irat, 31. oldal 1. sor - 32. oldal 13. soráig. A talámány szerinti eljárással előállított és különösen előnyös vegyületek a ciprofloxacin és a megfelelő 1-etil-piperazin- származékok. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük. 1. példa 143 tömegrész piperazint 140-150 ”C hőmérsékleten hevítünk. 20 perc alatt az olvadékba adagolunk 94 rész l-ciklopropil-7-klór-6- fluor-l,4-dihidro-4- oxo-3-kinolin-karbonsavat. A reakcióelegyet 100 'C hőmérsékletre hűtjük, és vizet adunk hozzá. 78 %-os kitermeléssel kikristályosodik l-ciklopropil-6-fluor-1,4- dihidro-4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-3-kinolin-karbonsav. A termék tisztasága 97,2 %. Op=259-262 °C Hidroklorid: op=313—315 °C 2. példa 150 tömegrész piperazint 102 tömegrész 1-ciklopropil-6,7- difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavval az 1. példa szerint reagáltatunk. Ily módon 76 %-os kitermeléssel 1- ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3- kinolin-karbonsavat állítunk elő. A termék tisztasága 97,5 %. Op=259-262 "C HC1: 313-315 ’C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
