199822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav-származékok előállítására
1 HU 199822 B 2 Kívánt esetben ismert módokon előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatiig alkalmazható sóik hidrátjait, így hemihidrátjait, trihidrátjait is. A kiindulási (II) általános képletű kinolin származékok (mely képletben R, R1 és R2 jelentése a fent megadott) például l-fenil-6üfluor-7-klór-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3- karbonsav (131,839 számú európai szabadalmi leírás) és különböző bór származékok így például az (V) általános képletű bór származékok (mely képletben R jelentése halogénatom, vagy 2-5 szénatomszámú alkanoil-oxo-csoport), vagy fluorobórsav vizes vagy szerves közegben végzett reagáltatásával állíthatók elő. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 0,46 g [l-(4-fluor-fenil)6-fluor-7-klór-l,4-dihidro- 4-oxo- kinolin-3-karboxilát-O3, 04]-diacetát-bór vegyületet és 0,6 g N-metil-piperazint 5 ml dimetilszulfoxidban 1 órán át 110 *C-on melegítünk. Ezután az oldathoz hozzáadunk 10 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldatot, és 2 órán át visszafolyás mellett forraljuk az elegyet, majd 96 %-os ecetsavval a pH-t 7-re állítjuk, és a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni. A kapott l-(4- fluor-fenil)-6-fluor-7-(N-metil-piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo- kinolin-3-karbonsav kristályokat kiszűrjük, kevés hideg vízzel mossuk, így 0,354 g kristályos anyagot kapunk, amely 282-284 *C- on olvad. A karbonsavat híg sósavoldatban melegítés közben feloldva, majd az oldószert vákumban bepárolva az l-(4-fluor-fenil)-6-fluor-7- (N-metil-piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav- hidroklorid sóját kapjuk, amely 270 *C felett bomlik. Elemanalízis a C21H19N3O3F2 képlet alapján: számított: C=63,15 %; H=4,79 %; N=10,52 %; talált: 063,27 %; H=4,89 %; N=10,35 %; 2. példa 30,7 g [ 1 -(4-fluor-fenil)-6-fluor-7-klór-1,4-dihidro- 4-oxo- kinolin-3-karboxilát-O3, 04]-difluor-bór vegyületet és 24,0 g N-metil-piperazint 200 ml dimetil-szulfoxidban 30 percig 110 'C-on melegítünk. Ezután 400 ml 5 %-os nátrium- hidrogén-karbonát oldatot adunk a reakcióelegyhez, és 1 órán át refluxáltatjuk. Az oldatot hagyjuk lehűlni, majd 96 %-os ecetsavval a pH-t 6,5-re állítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. 34,1 g l-(4-fluor-fenil)-7- (metil-1 -piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk. Olvadáspont 282-284 ‘C. Elemanalízis a C21H19F2N3O3 képlet alapján: számított: 063,15 %; H=4,79 %; N= 10,52 %; talált: 063,22 %; H=4,76 %; N=10,6l %; 3. példa 9,83 g E l-(4-fluor-fenil)-6-fLuor-7^klór-1,4-dihidro- 4-oxo- kinolin-3-karboxilát-O3, 04]-dipropionát-bór vegyületet és 12,0 g N-metil-piperazint 50 ml dimetilszulfoxidban egy órán át 110 ‘C-on melegítünk. Ezután 100 ml 5 %- os nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk a reakcióelegyhez, és 3 órán át refluxáltatjuk. Az oldatot hagyjuk lehűlni, majd 96 %- os ecetsavval a pH-t 6,5-re állítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. 6,66 g l-(4-fluor-fenil)-7- (4- metil-l-piperazinil)l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karb onsavat kapunk. Az így előállított terméket az 1. vagy a 2. példában előállított termékkel bármilyen arányban elkeverve olvadáspont csökkenést nem tapasztaltunk: Elemanalízis a C2iHi9F2N303 képlet alapján, számított: C=63,15 %; H=4,79 %; N=10,52 %; talált: 063,11 %; H=4,67 %; N= 10,47 %; 4. példa 3.83 g [l-(4-fluor-fenil)-6-iluor-7-klór-l,4-dihidro- 4-oxo- kinolin-3-karboxilát-O3, 0 j-difluor-bór vegyületet és 4,3 g vízmentes piperazint 20 ml dimetil-formamidban 15 percig 80 *C-on melegítünk. Ezután 40 ml 5 %-os nátrium-hidroxid oldatot adunk a reakcióelegyhez, és 1 órán át refluxáltatjuk. Az oldatot hagyjuk lehűlni, majd 96 %-os ecetsavval a pH-t 6,5-re állítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. 3,43 g l-(4-fluor-fenil)-7-(l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- karbonsavat kapunk. Op > 275 ‘C Elemanalízis a C20H17F2N3O3 képlet alapján: számított: 062,32 %; H=4,45 %; N=10,90 %; talált: 062,21 %; H=4,54 %; N= 10,79 %; 5. példa 9,27 g [l-(4-fluor-fenil)-6-fluor-7-klór-l,4-dihidro- 4-oxo- kinolin-3-karboxilát-O3, 04]-diacetát-bór vegyületet és 8,6 g vízmentes piperazint 50 ml dimetil-szulfoxidban egy órán át 80 ‘C-on melegítünk. Ezután 100 ml 5 %-os nátrium-hidroxid oldatot adunk a reakcióelegyhez, és 1 órán át refluxáltatjuk. Az oldatot hagyjuk lehűlni, majd 96 %-os ecetsavval a pH-t 6,5-re állítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. 7,10 g l-(4-fluor-fenil)-7- ( 1 -piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- karbonsavat kapunk. Op > 275 *C Elemanalízis a C20H17F2N3O3 képlet alapján: számított: C=62,32 %; H=4,45 %; N= 10,90 %; talált: C;62,37 %; H=4,38 %; N=10,88 %; 6. példa 9.83 g [l-(4-fluor-fenil)-6-fluor-7-klór-l,4-dihidro- 4-oxo- kinolin-3-karboxilát-O3, 04]-dipropionát-bór vegyületet és 8,6 g vízmentes piperazint 50 ml dimetil- szulfoxidban egy órán át 110 ‘C-on melegítünk. Ezután 100 ml 5 %- os nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk a reakcióelegyhez, és 2 órán át refluxáltatjuk. Az oldatot hagyjuk lehűlni, majd 96-os ecetsavval a pH-t 6,5-re állítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. 6,45 g 1 -(4-fluor-fenil)-7-( 1 -piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3- karbonsavat kapunk: Op > 275 ‘C Elemanalízis a C20H17F2N3O3 képlet alapján, számított: C=62,32 %; H=4,45 %; N=10,90 %; talált: C=62,21 %; H=4,54 %; N=10,79 %; 7. példa 4,18 g [l-(4-fluor-3-klór-fenil)-6-fluor-7-klór-l,4- dihidro-4- oxo-kinolin-3-karboxilát-O3, 04]-difluorbór vegyületet és 4,3 g vízmentes piperazint 20 ml dimetil- formamidban 30 percig 80 ‘C-on melegítünk. Ezután 40 ml 5 %-os nátrium-hidroxid oldatot adunk a reakcióelegyhez, és 1 órán át refluxáltatjuk. Az oldatot hagyjuk lehűlni, majd 96 %-os ecetsavval a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
