199822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav-származékok előállítására
1 HU 199822 B 2 A találmány 1-helyettesített 7-(adott esetben helyettesített piperazino)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavak és savaddíciók sóik új előállítására vonatkozik. Ismeretes, hogy az (I) általános képletű 1-helyettesített-?- helyettesített-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavak, (mely képletben R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző, hidrogén vagy halogénatom, például fluor-, klór- vagy brórnatom, amelyek tetszés szerint lehetnek orto-, méta- vagy para helyzetben, R3 jelentése piperazinil- vagy 4-metilpiperazinil-csoport) kiemelkedő antibakteriális aktivitással rendelkeznek (24 th Intersci. Cont. Antimicrob. Agents. Chemother. 1984. Abst. 72-78, Agents Chemother. 1987. 619, Antimicrob Agents Chemother. 1986. 192-208). Előállításuk 1 -helyettesített-fenil-6-fluor-7-klór-4- oxo-1,4- dihidro-kinolin-3-karbonsav és ciklusos aminok reakciója során oldószer jelenlétében 100 'C-on 20 órás reakcióidőt alkalmazva történik (131,839. sz„ európai szabadalmi leírás, J. Med. Chem. 1985.1558, J. Med. Chem. 1987. 504.). Az eljárás hátránya, hogy a reakció nem regioszelektív az 1- helyettesített-fenil-6-fluor-7-klór-4- oxo-l,4-dihidro-kinolin-3- karbonsav és piperazin reakciója során 14 %-ban nemkívánatos melléktermék keletkezik (a 6-os helyzetű fluoratom reagál a piperazinnal). Találmányunk szerint az (I) általános képletű 1- (helyettesített)- 7-(adott esetben helyettesített piperazino)-6-fluor-4-oxo-1,4- dihidro-kinolin-3-karbonsavak (mely képletben R*,R2 és R3 jelentése a fent megadott) egyszerű úton, jó hozammal rövid reakcióidő alkalmazásával állíthatók elő (II) általános képletű borát származékok (mely képletben Rl és R2 jelentése a fent megadott, R jelentése halogénatom és a (III) általános képletű ciklusos aminok vagy sóik (mely képletben R4 jelentése hidrogénatom, vagy metil-csoport) reagáltatása során képződő (IV) általános képletű borát származékok (mely képletben R, R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott) hidrolízisével. Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a (IV) általános képletű borátszármazékokat (mely képletben R, R1, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott) izolálás nélkül az (I) általános képletű kinolin-3-karbonsavakká. A (IV) általános képletűlcözbenső származékok új vegyületek. A (II) általános képletű borát származékokat, adott esetben inert szerves oldószer és savkötő jelenlétében reagáltatjuk a (ül) általános képletű ciklusos aminokkal. Inert szerves oldószerként előnyösen alkalmazhatunk savamidokat, például dimetilformamidot, dimetilacetamidot, ketonokat, például acetont, metil-etilketont, étereket, például dioxánt, tetrahidrofuránt, dietil-étert, észtereket, így etil-acetátot, metil-acetátot, etil-propionátot, szulfoxidokat, így dimetil- szulfoxidot, alkoholokat, például metanolt, etanolt, 1-dekanolt, butanolt. Savmegkötőként szerves és szervetlen bázisokat alkalmazhatunk. Szerves bázisként trialkilaminokat, például trietilamint, tributilamint, ciklusos aminokat, így piridint, l,5-diazabiciklo[5,4,01undec-5-ént, 1,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-ént, l,4-diazabiciklo[2,2,2] oktánt, míg szervetlen bázisként alkálifémek és alkáli földfémek hidroxidjait és karbonátjait alkalmazhatjuk. így alkalmazhatunk savmegkötőként kálium- karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, nátrium-hidroxidot, kálcium-hidroxidot. Kívánt esetben savmegkötőként alkalmazhatjuk a (III) általános képletű aminok feleslegét. A (H) általános képletű bór származékokat és (ID) általános képletű aminokat, az alkalmazott oldószertől is függően, 0-200 ‘C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk 0,5-10 órás reakcióidő mellett. Az alkalmazott reakcióidő függ a választott reakcióhőmérséklettől. A reakcióhőmérséklet emelése rövidebb reakcióidő alkalmazását teszi lehetővé. Kívánt esetben a fentiektől eltérő körülményeket is alkalmazhatunk. A (IV) általános képletű borútokat (mely képletben R, R1, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott) kívánt esetben izolálás után, savas vagy bázikus körülmények között hidrolizálhatjuk az (I) általános képletű kinolin-3-karbonsav származékokká (mely képletben R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott). A (IV) általános képletű vegyület például hűtés hatására kiválik a reakcióelegyből, melyből így adott esetben szűréssel vagy centrifugálással kívánt esetben kinyerhető. A bázikus körülmények között végzett hidrolízisnél előnyösen alkalmazhatók az alkálifémek hidroxidjai vagy karbonát-sói, továbbá az alkáli-földfémek hidroxidjainak vizes oldata. Eljárásunk különösen előnyös kivitelezési módja esetén a (IV) általános képletű vegyületek hidrolízisét nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, kalcium-hidroxid vizes oldatával melegítéssel hajtjuk végre. Kívánt esetben a hidrolízist szerves bázisok, például trietilamin alkalmazásával is elvégezhetjük. A savas körülmények között végzett hidrolízisnél előnyösen alkalmazhatjuk ásványi savak vizes oldatát. Eljárásunk különösen előnyös megvalósítási módja szerint a (IV) általános képletű borátok hidrolízisét például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav és foszforsav vizes oldatával történő melegítéssel hajtjuk végre. Kívánt esetben a hidrolízist szerves savak, például ecetsav, propionsav alkalmazásával is elvégezhetjük. Kívánt esetben a (IV) általános képletű vegyületek vizes közegben végzett hidrolízisét vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Szerves oldószerként alkoholokat, például metanolt, etanolt, ketonokat, például acetont, étereket, például dioxánt, savamidokat, például formamidot, dimetil-formamidot, szulfoxidokat, például dimetil- szulfoxidot, továbbá például piridint alkalmazhatunk. A képződött (I) általános képletű kinolin-3-karbonsavakat például a vizes oldat pH értékének megfelelő értékre történő beállításával, majd a kivált kristályok például centrifugálással, vagy szűréssel történő elválasztással, vagy a vizes reakcióelegy liofilizálásával izolálhatjuk. Kívánt esetben az (I) általános képletű kinolin-3- karbonsavakat (mely képletben R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott) ismert módon savaddíciók sóikká alakíthatjuk, előnyösen például hidrogén-halogenidekkel, szulfonsavakkal, kénsavval, szerves savakkal, így előállíthatunk kloridokat, bromidokat, 4- metilfenilszulfonátokat, metánszufonátokat, maleátokat, fumarátokat, benzoátokat. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
