199821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-as helyzetben szubsztituált kinolon-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199821 B 2 15. példa 8-(szek-Butoxi)-l,4-dihidro-l-etil-6-fluor-4-oxo-7- -(1- piperazinil)-3-kinolin-karbonsav előállítása 0,3 g nátriumból és 40 ml szek-butanolból előállított nátrium- szek-butanolát oldathoz 1,0 g 6,8-difluor-1,4-dihidro- l-etil-4- oxo-7-( 1 -piperazinil)-3-kinolin-karbonsavat adunk, és az elegyet zárt edényben 11,5 órán át keverés közben 70-100 ”C hőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 50 ml jegesvizet teszünk, ecetsavval közömbösítjük, majd először kloroformmal és utána diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metán és n-hexán elegyéből átkristályosítva fehér por alakjában 0,33 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 168-170 °C. Elemanalízis a C20H26FN3O4.I/2H2O összegképlet alapján: számított: C 59,99; H 6,80; N 10,49%; kapott: C 60,27; H 6,83; N 10,41%. 16. példa 8-(Izobutoxi)-1,4-dihidro-1 -etil-6-fluor-4-oxo-7-( 1 - -piperazinil)- 3-kinolin-karbonsav előállítása 0,3 g nátriumból és 40 ml izobutanolból előállított nátrium- izobutanolát oldathoz 1,0 g 6,8-difluor-l,4- dihidro-l-etil-4-oxo- 7-(l-piperazinil)-3-kinolin- karbonsavat adunk, és az elegyet zárt edényben, keverés közben 6,5 órán át 80-100 °C-on tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 40 ml jegesvizet adunk, ecetsavval demlegesítjük, és előbb kloroformmal, majd utána diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bépároljuk. Az így kapott maradékot diklór-metán és n-hexán elegyéből átkristályosítva fehér por alakjában 0,58 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 187-190 °C. Elemanalízis a C20H26FN3O4.I/2H2O összegképlet alapján: számított: C 59,99; H 6,80; N 10,49%; kapott: C 60,02; H 6,55; N 10,76%. 17. példa 8-(terc-Butoxi)-l,4-dihidro-l-etil-6-fluor-4-oxo-7- -(1- piperazinil)-3-kinolin-karbonsav előállítása 0,3 g nátriumból és 40 ml terc-butanolból előállított nátrium- terc-butanolát oldathoz 1,0 g 6,8-difluor-1,4-dihidro-1 -etil-4- oxo-7-( 1 -piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat adunk, és az elegyet zárt edényben keverés közben 13 órán át 80-90 °C-on tartjuk, utána vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 50 ml jegesvizet adunk, ecetsavval közömbösítjük, és előbb kloroformmal, majd utána diklór- metánnal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóóldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform, metanol és tömény, vizes ammóniaoldat 20:6:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket diklór- metán és n-hexán elegyéből átkristályosítva sárgásfehér por alakjában 31 mg cím szerinti vegyületet kapunk, bomláspont300 °C. 18. példa 1.4- Dihidro-1 -etil-6-fluor-4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-8-izopropoxi-3-kinolin-karbonsav előállítására 0,3 g nátriumból és 40 ml izopropanolból előállított nátrium- izopropanolát oldathoz 1,0 g 6,8-difluor-l,4- dihidro-1 -etil-4- oxo-7-( 1 -piperazinil)-3-kinolin-karbonsavat adunk, és az elegyet keverés közben 30,5 órán át 70-100 *C-on zárt edényben melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 50 ml vegesvizet adunk, ecetsavval közömbösítjük, és előbb kloroformmal, majd utána diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium- szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform, metanol és tömény vizes ammóniaoldat 20:6:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket diklór-metán és n-hexán elegyéből átkristályosítva halványbama por alakjában 18 mg cím szerinti vegyületet kapunk, bomláspont300 °C. 19. példa 1.4- Dihidro-8-(dimetil-amino)-1 -etil-6-fluor-7-(4- -metil-1- piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav előállítása 140 mg 7-(4-acetil-l-piperazinil)-8-amino-l,4-dihidro-l-etil-6- fluor-4-oxo-3-kinolin-karbonsav és 1 n vizes nátronlúgoldat keverékét 2 órán át 60 “C-on tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 5 ml tömény sósavban feloldjuk, és vákuumban ismét bepároljuk. Az így kapott maradékot acetonitril és metanol 1:1 arányú elegyében szuszpendáljuk, és az oldatlan részt kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 60 ml forró etanolban oldjuk, és a hűtés után kapott csapadékot szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a lepárlási maradékhoz 2 ml 87%-os hangyasavat és 0,1 g nátrium-acetátot adunk, s utána 6 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal közömbösítjük, kloroformmal extraháljuk, vízmentes nátriumszulfáton szántjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk. A kapott tenméket etil-acetátból átkristályosítva halványsárga prizmák alakjában 40 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 142-144 °C. Elemanalízis a C19H25FN4O3 összegképlet alapján: számított: C 60,62; H 6,69; N 14,88%; kapott: C 60,61; H 6,71; N 14,74%. 20. példa 1.4- Dihidro-1 -etil-6-fluor-8-klór-7-(3-metil-1 - -piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-hidroklorid előállítása 0,3 g 6,7-difluor-l,4-dihidro-l-etil-8-klór-4-oxo-3- kinolin- karbonsav, 0,3 g 2-metil-piperazin és 5 ml vízmentes dimetil- szulfoxid elegyét keverés közben 90 percig 60-70 °C-on tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot híg vizes nátronlúgoldatban oldjuk, és ecetsavval kzözömbösítjük. Az oldatlan részt kiszűrjük, a szűrlethez addig csepegtetünk tömény sósavat, amíg pH-értéke az 1 -et el nem éri, s utána állni hagyjuk. A kivált csapadékot szűrjük és jéghideg, híg, vizes sósavoldattal mossuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
