199821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-as helyzetben szubsztituált kinolon-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199821 B 2 110 mg l,4-dihidro-l-etil-6-fluor-8-metoxi-4-oxo- 7-(l- piperazinil)-3-kinolin-karbonsav, 40 mg nátrium-formiát, 0,7 ml 87 %-os hangyasav és 45 pl 37 %-os formalin elegyét 2 órán át keverés közben 100-120 °C-on tartjuk, majd 1 ml vizet adunk hozzá, és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 0,7 ml vizet adunk, 1 n nátronlúgoldattal közömbösítjük, és hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált csapadékot szüljük, és vízzel mossuk. így halványkék prizmák alakjában 51 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 216-218,5 °C. Elemanalízis a C18H22FN3O összegképlet alapján: számított: C 59,50; H 6,10; N 11,56%; kapott: C 59,32; H 6,10; N 11,48%. 10. példa 1.4- Dihidro-1 -etil-6-fluor-8-hidroxi-4-oxo-7-( 1 - -piperazinil)-3-kinolin-karbonsav előállítása 300 mg l,4-dihidro-l-etil-6-fluor- 8-metoxi-4-oxo- 7-(l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsav és 4 ml ecetsav oldatához 4 ml brómhidrogénsavat adunk, és az elegyet 11 órán át 60-80 °C-on tartjuk keverés közben. Ekkor további 4 ml brómhidrogénsavat adunk hozzá, és ugyanazon a hőmérsékleten 43,5 órán át keverés közben melegítjük. Ezután a reakcióelegy pH- értékét tömény vizes ammóniumoldattal 8-ra állítjuk, és az oldatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékhoz kis adagokban vizet adunk. A kivált csapadékot szűrjük, és szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform, metanol és tömény vizes ammóniaoldat 10:10:3 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket metanol és diklór- metán 5:1 arányú elegyéből átkristályosítva halványzöld prizmák alakjában 47 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 231,5-239 °C (bomlás). Ez a vegyület az IR színkép alapján összehasonlítva a 12. példában készült vegyülettel azonos. 11. példa 1.4- Dihidro-1 -etil- 8-etoxi-6-fluor-4-oxo-7-( 1 - -piperazinil)-3- kinolin-karbonsav előállítása 0,32 g nátriumból és 40 ml absz. etanolból készített nátrium- etanolát oldathoz 1,0 g 6,8-difluor-l,4-dihidro-l-etil-4-oxo-7- (l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsavat adunk, és az elegyet zárt edényben 34,5 órán át 140-150 ’C-on melegítjük, majd bepároljuk. A maradékhoz 10 ml jegesvizet adunk, ecetsavval közömbösítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform, metanol és tömény vizes ammónia 10:10:3 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket metanolból átkristályosítva halványsárga prizmák alakjában 0,29 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 189,5-192 °C. Elemanalízis a C18H22FN3O4.I/2H2O összegképlet alapján: számított: C 58,06; H 6,23; N 11,28%; kapott; C 57,87; H 6,17; N 11,11%; 'H-NMR (CDCI3, ô ppm): 1,26, 1,34 (6H, t, J=7,0 Hz, - CH2-CH3); 2,8-3,0 (4H, m, piperazin-H; 3,1-3,3 (4H, m, piperazin-H); 3,88 (2H, q, J=7,0 Hz -CH2- CH3; 4,55 (2H, q, J=7,0 Hz, -CH2-CH3); 7,65 (1H, d, J=13,2 Hz, 5-H); 8,36 (1H, s, 2-H). 12. példa 1.4- Dihidro-1 -etil-6-fluor-8-( metil-tio)-4-oxo-7- -( 1-piperazinil)- 3-kinolin-karbonsav előállítása 2,0 g l,4-dihidro-6,8-difluor-l-etil-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3- kinolin-karbonsav és 70 ml dimetil-formamid elegyéhez 7,8 g 15%- os vizes nátrium-metilmerkaptid oldatot adunk, és a reakcióelegyet 55-60 "C-on 5,5 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 40 ml jegesvizet adunk, ecetsavval közömbösítjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szánjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot metanol és diklór-metán 2:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. így sárga prizmák alakjában 0,43 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 202,5-203,5 °C (bomlás köbben). Elemanalízis a C17H20FN3O3S.3/2H2O összegképlet alapján: számított: C 52,03; H 5,91; N 10,71%; kapott: C 51,89; H 5,68; N 10,57%. 13. példa 1.4- Dihidro-1 -etil-6-fluor-4-oxo-7-(l -piperazinil)-8-(n-propoxi)-3-kinolin-karbonsav előállítása 0,4 g nátriumból és 40 ml n-propanolból készült nátrium-n- propanolát oldathoz 1,0 g 6,8-difluor-l,4- dihidro-l-etil-4-oxo-7- (l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsav-hidrátot adunk, és az elegyet zárt edényben keverés közben 13 órán át 130 °C hőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz jegesvizet adunk, ecetsavval közömbösítjük, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform, metanol és tömény vizes amóniaoldat 20:6:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket diklór- metán és n-hexán elegyéből átkristályosítva sárga prizmák alakjában 345 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 162,5-165 ”C. Elemanalízis a C19H24FN3O4.I/2H2O összegképlet alapján: számított: C 59,06; H 6,52; N 10,87%. kapott: C 59,39; H 6,34; N 10,73%. 14. példa 8-(n-Butoxi)-l,4-dihidro-l-etil-6-fluor-4-oxo-7-(l-piperazinil)- 3-kinolin-karbonsav előállítása 0,3 g nátriumból és 40 ml n-butanolból készített nátrium-n- butanolát oldathoz 1,0 g 6,8-difluor-1,4- dihidro-1 -etil~4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-3-kinolin- karbonsavat adunk, és az elegyet zárt edényben keverés közben 20,5 órán át 80-90 ’C-on tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 40 ml jégvizet adunk, ecetsavval közömbösítjük, és előbb kloroformmal, majd utána diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóóldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot víztartalmú atanolból átkristályosítva halványsárga, tűs kristályok alakjában 0,51 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 190-191,5 °C. Elemanalízis a C20H26FN3O4 összegképlet alapján: számítót: C 61,37; H 6,69; N 10,83%; kapott: C 61,45; H 6,85; N 10,69%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
