199821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-as helyzetben szubsztituált kinolon-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 199821 B

2

olyan metanolban szuszpendálunk, amely 2,5 ml tömény sósavat tartalmaz, majd 0,6 g 10 %-os csontszenes palládiumot adunk hozzá, és 2,5 órán át szobahőmérsékleten 2,7 liter hidrogéngáz bevezetése közben környezeti nyomáson keverjük. Szűrés után 5 a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz 100 ml jegesvizet adunk, és nátrium- hidrogén-karbonáttal való közömbösítés után kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium- szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A mara- 10 dékot acetonitrilből átkristályosítva narancsszínű prizmák alakjában 1,39 g cím szerinti vagyületet kapunk, op.: 244-250 *C.

Elemanalízis a C18H21FN4O4 összegképlet alapján: számított: C 57,44; H 5,62; N 14,89%; 15

kapott: C 57,26; H 5,59; N 14,89%.

4. példa

8-Amino-1,4-dihidro-1 -etil-6-fluor-4-oxo-7-( 1 - -piperazinil)-3-kinolin-karbonsav-hidroklorid előállítá- 20

sa

0,3 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-8-amino-l,4-dihidro-l-etil-6- fluor-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 10 ml 6 n vizes sósavoldattal készült oldatát forró vízfürdőn,

3,5 órán át melegítjük, utána bepároljuk, a maradékhoz 25 15 ml etanolt adunk, és hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált csapadékot szűrjük, és metanolból átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet sárga prizmák alakjában 0,1 g hozammal kapjuk, op.: 283 ”C (bomlás közben). 30

Elemanalízis a C16H19FN4O3.HCI összegképlet alapján:

számított: C 51,83; H 5,44; N 15,11%; kapott: C 51,59; H 5,52; N 14,90%.

35

5. példa

7-(4-Acetil-1 -piperazinil)-8-ciano-1,4-dihidro-1 - -etil-6-fluor-4- oxo-3-kinolin-karbonsav előállítása 0,5 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-8-amino-l,4-dihidro-l-etil-6- fluor-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 3 ml tö- 40 mény sósavval készült oldatához 0,14 g nátrium-nitrit 1 ml vízzel készült oldatát adjuk 0 °C alatti hőmérsékleten, és utána 75 percig keverjük, majd az így kapott oldatot 15 perc alatt 0 °C alatti hőmérsékleten 0,25 g réz(I)-cianid, 0,3 g kálium-cianid, 2,2 g nát- 45 rium-karbonát és 10 ml víz elegyéhez csepegtetjük, s utána a keverést ugyenezen a hőmérsékleten másfél órán át folytatjuk. Ekkor 0,17 g kálium- cianidot és 15 ml kloroformot adunk hozzá, és 75 percig szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést. A kloroformos 50 fázist elválasztjuk, a vizes fázist kloroformmal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített konyhasóóldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, elu- 55 álószerként diklór-metán és matanol 10:1 arányú elegyét használjuk. Az így kapott terméket kloroform, metanol és tömény vizes ammóniaoldat 10:10:1 arányú elegyéből átkristályosítva sárga tűk alakjában 0,1 g cím szerinti vagyületet kapunk, op.: 291,5-295 °C. 60 Elemanalízis a Ci9HiyFN404.1/3H20 összegképlet alapján:

számított: C 58,16; H 5,05; N 14.28%; kapott: C 58,18; H 4.81; N 14,00%.

6. példa

8-Ciano-1,4-dihidro- l-etil-6-fluor-4-oxo-7-( 1- -piperazinil)-3-kinol in-karbonsav előállítása

36 mg 7-(4-acetil-l-piperazinil)-8-ciano-l,4-dihidro-l-etil-6- fluor-4-oxo-3-kinolin-karbonsav és 1 ml 1 n vizes nátronlúgoldat keverékét vízfürdőben 60 °C hőmérsékleten 2,5 órán át melegítjük, majd ecetsavval közömbösítjük, és hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált csapadékot szűrjük, és vízzel mossuk. így halványsárga prizmák alakjában 15 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 264,5-267 °C (bomlás-közben).

Elemanalízis a C17H17FN4O3.3/2H2O összegképlet alapján:

számított: C 54,98; H 5,43; N 15,09%;

kapott: C 55,10; H 4,99; N 14,65%.

Tömegszínkép, m/e: 344 (M+), 345 (M+ + 1).

7. példa

1.4- Dihidro-1 -etil-6-fluor-8-metoxi-4-oxo-7-( 1 - -piperazinil)-3-kinolin-karbonsav előállítása

0,35 g nátriumból 20 ml absz. metanollal készült nátrium- metanolált oldat és 0,96 g 1,4-dihidro-1- etil-6,8-difluor4-oxo- 7-(l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsav (884 424. számú belga szabadalmi leírás) elegyét zárt edényben 39 órán át 140-150 °C hőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 14 ml vizet adunk, ecetsavval közömbösítjük, és az oldatlan anyagokat kiszűrjük. A szűrletet hűtőszekrényben állni hagyjuk, a kivált csapadékot szűrőre gyűjtjük, és diklór-metán és matanol 2:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. így halványsárga prizmák alakjában 0,22 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 163-164 °C.

Elemanalízis a C17H20FN3O4.6/5H2O összegképlet alapján:

számított: C 55,04; H 6,09; N 11,33%;

kapott: C 55,04; H 5,87; N 11,29%.

8. példa

1.4- Dihidro-1 -etil-6-fluor-8-hidroxi-4-oxo-7-( 1 - -piperazinil)-3- kinolin-karbonsav előállítása

0,8 g nátriumból 50 ml metanollal előállított nátrium-metanolát oldat és 3,0 g 6,8-difluor-l,4-dihidro-l-etil-4-oxo-7-(l- piperazinil)-3-kinolin-karbonsav elegyét zárt edényben keverés közben 58 órán át 140-150 °C hőmérsékleten melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk, ecetsavval közömbösítjük, és a kivált csapadékot szűrjük. Az így kapott terméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz kloroform, metanol és tömény vizes ammónoaoldat 10:10:3 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket diklór-metán és metanol 1:5 arányú elegyéből átkristályosítva 0,22 g cím szerinti vagyületet kapunk halványsárga por alakjában, op.: 222 °C (bomlás közben).

Tömegszínkép, m/e: 335 (M+), 336(M+ + 1).

'H-NMR (D20-NaOD, 5 ppm): 1,31 (3H, t, J=7,0 Hz, - CH2CH2); 3,0-3,4 (8H, m, piperazin-H); 4,96 (2H, q, J=7.0 Hz, -CH2-CH3); 7,03 (1H, d, J=13 Hz, 5H); 8,23 (1H, s, 2-H).

Emellett 0,49 g 11. példa szerinti vegyületet kapunk.

9. példa

1.4- Dihidro-1 -etil-6-fluor-7-(4-metil-1 -piperazinil)-8-metoxi-4- oxo-3-kinolin-karbonsav előállítása

4