199821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-as helyzetben szubsztituált kinolon-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199821 B 2 1. lépés 2-(3-Klór-2,4,5-trifluor-benzoil)-3-(etil-amino)-akrilsav-etil-észter előállítása 2,36 g 2-(3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil)-akrilsavetil-észter, 2,38 g ortohangyasavas-etil-észter és 2,73 g ecetsavanhidrid elegyét 3 órán ás 120-130 *C hőmérsékletű olajfürdőben keverjük, majd betöményítjük. így 4,13 g barna, olajszerű terméket kapunk, amelyet 10 ml etanolban oldunk, és hűtés közben 0,8 ml 70 %-os etil-amint csepegtetünk hozzá keverés közben. További 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, utána 5 ’C hőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot szűrjük. így 2,36 g hozammal, színtelen tűk alakjában kapjuk az 1. lépés cím szerinti termékét, op.: 116-117 C. Elemanalízis a C14H13CIF3NO3 összegképlet alapján: számított: C 50,09; H 3,90; N 4,17%; kapott: C 50,09; H 3,79; N 4,10%. 2. lépés 6,7-Difluor-1,4-dihidro-1 -etil-8-klór-4-oxo-3- -kinolin-kaibonsav-etil-észter előállítása 2,25 g 1. lépésben készült tennék és 0,58 g kálium-fluorid 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát keverés közben 1 órán át 140-160 °C hőmérsékleten melegítjük, utána lehűtjük, és 30 ml jégvízbe öntjük. A kivált csapadékot szűrőre gyűjtjük, és éterrel mossuk. így 2,21 g hozammal kapjuk a 2. lépés cím szerinti terméket színtelen tűk alakjában, op.: 192-193 “C. Elemanalízis a C14H12CIF2NO3 összegképlet alapján: számított: C 53,26; H 3,83; N 4,44%; kapott: C 52,84; H 3,70; N 4,42%. 3. lépés 1 -Etil-6,7-difluor-1,4-dihidro-8-klór-4-oxo-3- -kinolin-karbonsav előállítása 2,10 g 2. lépésben készült terméket 5 ml ecetsav, 0,7 ml tömény kénsav és 4 ml víz elegyében 1 órán át 120 °C hőmérsékletű olajfürdőben keverünk, majd 20 ml jegesvízbe öntjük. A kivált csapadékot szűrőre gyűjtjük, és éterrel mossuk. így színtelen prizmák alakjában 1,70 g hozammal kapjuk a 3. lépés, azaz az 1. hivatkozási példa cím szerinti vegyületét, op.: 220-221 “C. Elemanalízis a C12H8CIF2NO3 összegképlet alapján: számított: C 50,11; H 2,80; N 4,87%. kapott: C 50,15; H 2,72; N 4,81%. 2 2. hivatkozási példa 2-(3-Klór-2,4,5-trifulór-benzoil)-3-(2,4-difluor-fenil-amino}- akrilsav-etil-észter előállítása 3,08 g 3-etoxi-2-(3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil)-akrilsav-etil- észter és 6 ml etanol oldatához 15 perc alatt keverés közben 1,27 g 2,4-difluor-anilin és 4 ml etanol oldatát csepegtetjük, a keverést 30 percig 5 °C alatti hőmérsékleten folytatjuk, majd a kivált csapadékot szűrőre gyűjtjük. így fehér tűs kristályok alakjában 3,33 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 129-130 ”C. Elemanalízis a C18H11CIF5NO3 összegképlet alapján: számított: C 51,51; H 2,64; N 3,34%. kapott: C 51,72; H 2,52; N 3,36%. 3. hivatkozási példa 6,7-Difluor-l-(2,4-difluor-fenil)-l,4-dihidro-8-klór-4-OXO-3- kinolin-karbonsav-etil-észter előállítása 3,13 g 2. hivatkozási példában készült vegyület, 0,50 g nátrium- fluorid és 12 ml vízmentes dimetilformamid elegyét keverés közben 3 órán át 130-140 'C hőmérsékleten melegítjük, majd 100 ml jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk, és metanolból átkristályosítjuk. így fehér por alakjában 2,50 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 211-213 *C. Elemanalízis a Ci8HioClF4NC>3Összegképlet alapján: számított: C 54,08; H 2,52 N 3,50%. kapott: C 54,15; H 2,52; N 3,52%. 1. példa 7-(4-Acetil- 1-piperazinil)-1,4-dihidro- l-etil-6- -fluor-8-nitro-4-oxo-3-kinolin-kart>onsav előállítása 20 g 1,4-dihidro-l-etil-6-fluor-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3- kinolin-karbonsav (863, 429. számú belga szabadalmi leírás) és 240 ml ecetsav oldatához 80 ml ecetsavanhidridet adunk, és 2 órán át keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyhez további 70 ml ecetsavanhidridet adunk, majd 0 'C alatti hőmérsékleten beadagoljuk 25 ml füstölgő salétromsav és 50 ml ecetsavanhidrid elegyét Ezután a keverést -5 'C és 0 ’C közötti hőmérsékleten 2 órán át folytatjuk, utána a reakcióelegyet jegesvízbe öntjük, 55 g nátriun-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium- szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítva 10,91 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga prizmák alakjában, op.: 280-282 ”C (bomlás közben). Elemanalízis a C18H19FN4O6 összegképlet alapján: számított: C 53,20; H 4,71; N 13,79%; kapott: C 53,34; H 4,72; N 13,72%. 2. példa 1,4-Dihidro-1 -etil-6-fluor-8-nitro-4-oxo-7-( 1 - -piperazinil)-3- kinolin-karbonsav előállítása 0,2 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)- 1,4-dihidro-1-etil-6-fluor-8-nitro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 7 ml 1:4 arányú tömény sósav-etanol elegyében 4,7 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd vákuumban bepároljuk, vizes kálium-karbonát oldattal közömbösítjük, és az így kapott csapadékot szűrjük. A kiszűrt csapadékot dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítva halványsárga prizmák alakjában 38 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 261-263,5 'C (bolmás közben). Elemanalízis a CióH FN4O5H2O összegképlet alapján: számított: C 50,26; H 5,01; N 14,65%; kapott: C 50,09; H 4,83; N 14,41%. 3. példa 7-(4-Acetil-l-piperazinil)-8-amino-l,4-dihidro-l-etil-6-fluor-4- oxo-3-kinolin-karbonsav előállítása 3 g 7-(4-acetil-1-piperazinil)-1,4-dihidro-l-etil-6- fluor-8- nitro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 200 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
