199820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-anilino-1,2-ditiol-3-on-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199820 B 2 izopropil-éterből való átkristályosítás után 4-klór-5- [4-(propen-2-il)-fenil-amino]-l,2- ditiol-3-ont kapunk, amely 129 ‘C-on olvad. 15. példa A 2. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 65 g 4,5- diklór-l,2-ditiol-3-onból és 57,6 g 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)- anilinból kiindulva vörösszínű olaj alakjában 117 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 250 ml metilén-kloridban feloldjuk és az oldatot 9 cm átmérőjű oszlopban lévő 2500 g kovasavgélre visszük. Először 16 liter 85:15 tf. arányú metilén- klorid és etil-acetát eleggyel eluálunk; a megfelelő eluátumokat félretesszük. Ezután 5 liter 70:30 tf. arányú metilén-klorid és etil-acetát eleggyel eluálunk; a megfelelő eluátumot 2,7 kPa nyomáson és 40 °C-on bepároljuk. Acetonitrilből való átkristályosítás után 5,1 g 4-klór-5-[4-(l-hidroxi-l-metil-etil)fenil-amino]-1,2-ditiol-3-ont kapunk, amely 162 'C-on olvad. A 4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-anilint úgy állíthatjuk elő, hogy 54 g 4-amino-acetofenonnak 1000 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát hozzáadjuk körülbelül 5 “C-os, tetrahidrofuránnal készült 1000 ml 1,2 mólos metil-magnézium-jodid oldathoz. A kapott szuszpenziót egy éjszakán át 20 'C körül keverjük, majd 5000 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. A szerves fázist dekantálással különítjük el, a vizes fázist 3 ízben összesen 3000 ml etiléterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 40 'C-on szárazra bepároljuk. 57,6 g 4- (1-hidroxi-1-metil-etil)- anilint kapunk, barna olaj alakjában. Rf-értéke: 0,37 (kovasavgél vékonyrétegen kromatografálva és 50:50 tf. arányú metilén-klorid és etilacetát eleggyel eluálva). 16. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 13,1 g 4,5- diklór-l,2-ditiol-3-onból és 9,6 g 4-amino-benzil-alkoholból kiindulva, acetonitrilből való átkristályosítás után 4,5 g 4- klór-5-(4-hidroximetil-fenil-amino)-l,2-ditiol-3-ont kapunk, amely 168 “C-on olvad. 17. példa 6 g kálium-hidrogén-karbonátnak és 10,1 g 4,5- diklór-1,2-dítiol- 3-onnak 75 ml metanollal készült szuszpenziójához 8,2 g 2-(4- amino-fenil)-etanolt adunk. A reakcióelegyet körülbelül 20 'C-on 20 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 75 ml desztillált vizet. A kapott emulziót 75 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist 20 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 40 'C-on szárazra bepároljuk. A kapott terméket 50:50 tf. arányú etil-acetát és izopropiléter elegyból átkristályosítva 5,3 g 4-klór-5- [4-(2- hidroxi-etil)-fenil-amino]-l,2-ditiol-3-ont kapunk, amely 99 ‘C- on olvad. A 2-(4-amino-fenil)-etanolt 10 g 2-(4-nitro-fenil)etanolnak 300 ml etanolban 0,9 g 3 %-os palládiumszén jelenlétében körülbelül 100 kPa nyomáson és 20 'C-on 14 óra hosszat való katalitikus hidrogénezésével állíthatjuk elő. A katalizátor kiszűrése után a reakcióelegyet 2,7 kPa nyomáson és 40 ‘C-on szárazra bepároljuk. 8,2 g 2-(4-amino-fenil)-etanolt kapunk, amely 109 'C-olvad. 18. példa A 2. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 10 g 4,5- diklkór-l,2-ditiol-3-onból és 11,35 g 3-(trifluor-metil-tio>- anilinből kiindulva 60:40 tf.arányú izopropil-éter és etil- acetát elegyéből való átkristályosítás után 3,6 g 4-klór-5-(3- trifluor-metiltio-fenil-amino)-l,2-ditiol-3-ont kapunk, amely 160 °C-on olvad. 19. példa A 2. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 7,5 g 4,5- diklór-l,2-ditiol-3-onból és 10,9 g (4-amino-benzil)-fenil- szulfonból kiindulva, acetonitrilből való átkristályosítás után 2,2 g 4-klór-5-[4-(fenil-szulfonil-metil)-fenil-amino]-l,2-ditiol- 3-ont kapunk, amely 186 ‘C-on olvad. A (4-amino-benzil)-fenil-szulfont W.R. Waldron és E.E. Reid módszere szerint állíthatjuk elő [J. Am. Chem. Soc. 45, 2399 (1923)]. 20. példa 20,5 g 3-[4-(4-klór-3-oxo-1,2-ditiol-5-il)-amino-fenil]-vajsav- etil-észternek 57,5 ml 18 n vizes kénsavat tartalmazó, 360 ml ecetsavval készült oldatát 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 20 ‘C-ra lehűtjük és 1200 ml desztillált vízhez adjuk. Az oldatlan terméket kiszűrjük, majd körülbelül 20 ‘C-on levegőn szárítjuk. Etanolból való átkristályosítás után 10,1 g 3-[4-(4- klór-3-oxo-l,2-ditiol- 5-il)-amino-fenil]-vajsavat kapunk, amely 210 ‘C-on olvad. A 3-[4-(4-klór-3-oxo-l,2-ditiol-5-il)-amino-fenil]vajsav-etil- észtert az 1. példában leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő 18,7 g 4,5-diklór-l,2-ditiol-3- onból és 22,8 g 3-(4-amino-fenil)- vajsav-etil-észterből kiindulva. 31,1 g 3-[4-(4-klór-3-oxo-l,2- ditiol-5-il)amino-fenil]-vajsav-etil-észtert kapunk, amely 98 °C- on olvad. A 3-(4-amino-fenil)-vajsav-etil-észtert 95,8 g 3-(4- nitro-fenil)- 2-buténsav-etil-észtemek 3200 ml etanolban 3,7 g 10 %-os palládiumszén jelenlétében körülbelül 100 kPa nyomáson és 25 ‘C- on 45 percig való katalitikus hidrogénezésével állíthatjuk elő. A katalizátor kiszűrése után a reakcióelegyet 2,7 kPa nyomáson és 50 C-on szárazra bepároljuk. 83,4 g 3-(4-amino-fenil)-vajsav- etil-észtert kapunk barna olaj alakjában. Rf-értéke: 0,47; kovasavgél vékonyrétegen kromatografálva 90:10 tf. arányú metilén-klorid és etil-acetát eleggyel. A 3-(4-nitro-fenil)-2-buténsav-etil-észtert 134,4 g dietil- foszfono-ecetsav-etil-észter 200 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatának 14,4 g nátrium-hidrid / 300 ml 1,2-dimetoxi-etánhoz körülbelül 10 ‘C-on részletekben való hozzáadásával állíthatjuk elő. Ezután 10 'C-on hozzáadjuk 99 g 4-nitro-acetofenonnak 500 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát, majd 3 óra hosszat 20 'C-on keverjük. A reakcikóelegyet 3000 ml desztillált vízbe öntjük és 3 ízben összesen 1500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és 500 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 2,7 kPa nyomáson 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
